克里斯托弗·利宾斯基–药物重新定位小组谈话记录

2011年7月20日

克里斯托弗·利宾斯基

 

 Quote-lipinski

好的。好吧我’我很高兴能够参加这次网络研讨会,’m going to do is I’我要谈论药物重新定位方面的科学问题,我 ’我将把它真正地放在我们当今在药物发现中存在的问题的背景下,因此我们的生物学知识确实存在重大缺陷。因此,我们知道92%的药物在临床研究中失败了,因此’是最新的Bio报告。正如子弹下方所示,我不’不必真的重复一遍,这只是’在经济上是不可持续的。在过去的30年中,我们’我们拥有这种机制方法的主要药物发现模型,– –确定目标机制,然后对目标具有极高选择性的单一化合物,’一般而言,’在临床上给我们带来了非常非常差的成功。

现在,问题就变成了药物重新定位,如果您使用相同的目标机制方法,那么’功效问题会怎样?而且我猜想在某种程度上您在追寻目标机制上的药物重新定位上会遇到相同的问题–您可以从头进行新药发现的单一化合物。以便’只是警告,药物重新定位并没有’不要让你离开’从我们遇到的相同问题中重新使用这种目标机制方法– – we’在过去30年中,我确实有过。

现在当你 discover a new use for a compound, 它 ’这个新机制是目标上还是目标外,确实是一个有趣且重要的实际问题,这意味着它与化合物的原始机制有关,还是可能与新物质有关?现在为什么这很重要?好吧,因为如果’如果没有达到目标,则该化合物可能未针对该机理进行优化,因此您可能必须进行某些化学反应,而如果’可能没有达到目标。

现在它’非常感谢几乎没有批准的药物具有单一目标。描述由单一靶标起作用的化合物可以极大地简化,实际上我会说几乎没有临床上有用的药物具有单一靶标,而且如果您真的很努力的话,可能会出现软糖,我们会发现在临床上会有多种机制有用的药物,这确实融入了多元药理学的整个兴起’就筛选而言,这可以打到药物化学界和基础生物学界。这就是说,如果我们知道这么多对临床有用的药物会攻击多个目标,那么为什么不故意对多种活动进行筛选呢?这可以通过各种不同的方式来完成。

现在当你’重新尝试发现一种化合物的新用途,探索一种新的医学用途,’达到目标和偏离目标的比例是多少?还有Melior Discovery,’s the company I’从某种意义上说,与之相关的m具有很好的数据,因为发现药物的新用途的模型在机械上是完全无偏的。因此,您开始浏览表型屏幕,然后看到这些屏幕中发生了什么,然后您会看到:根据文献,新表型观察与原始机制之间是否存在任何可能的联系?因此,首先,这种表型筛选的成功率约为30%的临床阶段药物有新用途,而使用将表型与相关文献联系起来的文献观察,则有90%的新用途针对了目标, 然后’的确基于Melior Discovery根据与Melior合作的公司进行的药物研究得出的相当大的数据库。

好吧– –因此这30%的临床阶段药物有了新用途。这就是说,结合目标中90%的新用途,我们的生物学知识确实存在重大缺陷,因此我们将化合物与 ’我们说它是一种主要机制,我们预测它会做一件事,但是当我们进行临床测试时,我们发现它会做其他意想不到的事情,因为我们没有’意识到该机制与其他潜在的有用效果有关。因此,尽管我们喜欢认为我们’很聪明,我们了解我们’这样做,我们的生物学知识确实存在重大缺陷。

现在,此幻灯片与网络生物学挑战有关。当我第一次了解到这一点时,这第一颗子弹确实让我吃惊。85%的机械块什么都不做。因此,例如,如果您查看酵母文献,如果您采取信号传导途径并一步一步完成一个完整的阻断,那么您有85%的时间可以’不要观察任何事情。为什么是这样?好吧’由于网络的健壮性使信令路径中的单个步骤受阻,因此信令网络很容易绕过该块。但是,如果您阻止了多个站点,那么即使’一个更适度的障碍,那么功效,观察事物的能力就大大提高了,因此– –再次,这有助于多元药理学的兴起,因为将其阻断在两个位点,一个信号传导途径中的两个基因座上比在一个地方更好地起作用。而且整个问题都不是理论上的。它真的发挥了作用。在最近的一两年中,一个很好的例子就是p38α受体阻滞剂(一种用于治疗炎症的激酶阻滞剂)的全部故事。

现在这里已经进行了约20项临床研究,其疗效是暂时的还是不存在的,而且希望该毒性低,意义重大,’如果这些化合物有效,那还可以。所以在这里 ’这是激酶信号网络的一个例子,人们在逻辑上说,“Look, let’真的走到了下游,好吧,如果我们走到下游,并且我们有一个非常有选择性的化合物,可以最大程度地降低脱靶效应的可能性,那么我们就可以最大程度地获得该化合物获胜的机会。’没有毒性,只是没有’工作,目前的解释是’被束缚的是:信号网络,因为它’如果该阻滞物一直位于下游,则可以绕过该阻滞物,也许您需要做的是在炎症终点处发挥作用,就是阻止更高的激酶信号级联反应。好吧,所以人们再次怀着真诚地进去了,但是缺乏生物学知识,现在很容易说,“是的,这应该是’已经完成,但是已经进行了近20项临床试验。

因此,网络生物学确实处于起步阶段。因此,鉴于这种可怕的功效失败率,您如何解决呢?鉴于网络生物学还处于起步阶段,因此您处于常识地位。就是说你’最有可能在丰富的生物学场景中获得经过验证的靶标以获得临床疗效,而且我认为这是学术合作兴起的一个重要因素,因为在大多数学者中,NIH ROlgrants支持的基本生物学家是谁?他们’在学术界。因此,如果您想进入一个丰富的生物学场景,您确实必须与学者进行合作。

现在,这张幻灯片或下一张幻灯片说明了这种生物学知识的匮乏,以及使基本生物学研究人员和像我这样的其他化学家感到极大沮丧的原因。因此,您在这里发出了级联信号,可能还有两个配体D1和D2,看起来好像您可以开发一些拮抗剂并且看起来很简单,这就是您刚开始时项目的样子,看起来像10 -15年后,令人难以置信的是更复杂,更远的信号回合,您甚至从未想到的各种各样的旁路根以及相互作用,所有这些都使临床效力大为改观,因此很难根据基本生物学来预测您是否实际上将是– –在临床上有一个有效的化合物。

那么实际的药物重新定位优势是什么?好吧,如果您开发出一种已知的药物用于新用途,最明显的事情之一就是’将绕过大约80%的临床前失败率。所以我是说我们’之前,我们讨论了几张幻灯片,其中不仅有8%的药物通过了临床试验,而且在化合物进入临床前的临床前是什么?一般而言,临床前失败率约为75-80%,与该过程相当。因此,如果您开始的工作已经在临床前阶段幸存下来,并且像第二阶段那样说,’基本上绕过了80%的失败率。而且因为’s a compound that’被带走了,你’要绕过很多– –并非全部,但大部分是临床毒性失败率,但您会绕过某些功效失败率吗?我是说这真的– – 它 ’值得商.。我认为您在很多方面都赢了’除了该机制(一种方法)随着向新的时间点发展似乎已越来越失败。就是说:我们有这种低落的水果假说。因此,就孤儿疾病或被忽视的疾病而言,您的悬垂果实很少’不会那么糟糕。但是如果目标变得更像我们’在过去的十年中,我认为在药物用途方面,’重新拥有相同的– – if you’从基本生物学的角度出发’重新拥有相同的failure rate that we’今天重返诊所。

现在,重新利用药物的另一个优势是,某种药物的作用意味着可干扰的信号传导途径。因此,如果您从某种在临床试验中有所作为的东西开始,那意味着它在人体内干扰了信号通路,从而使您实际上得到了可观察到的效果,这意味着其他一些事情也可以被观察到。而且,在重新调整用途方面,您还需要避免极端信号。孤立的节点,您绝对不知道’如果您不想做那些非常密集的节点,那么您可能还想针对大多数适应症而远离那些途径。因此,来自Schreiber的这些文献表明,例如,天然产物往往会趋向于攻击密集的节点和信号通路,所以这就是– –对于某种细胞毒性应用来说可能还可以,癌症中的某些物质可能对治疗慢性,无生命威胁的疾病没有太大用处。

就像在巴里提到的那样’讲,这是如今在药物利用方面的时代,我们确实在其中建立了门户网站和协作,因此我们在数据中拥有通往制药公司化合物的门户网站,例如CTSA门户网站,因此是机制,共享化合物的潜在机制与大型制药公司(如辉瑞,GSK和诺华)的行业合作发表的论文。我们有文献结构和数据门户。例如,英国剑桥以外的EMBL数据库,最近来自NIH,NCGC,美国国家化学基因组学中心,NPC浏览器的EMBL数据库,因此’是各种药物类别的汇编,包括已批准的药物,该公共领域的化学数据,因此’是一个很好的开始。它确实存在所有公共化学数据库的问题,并且’策展的问题,因此公共数据中总是存在结构错误,因此这是一项正在进行的工作。最后,我们在学术界,制药公司和政府之间进行了合作。 Barry谈到了CDD,我们有了新的NCATS,即NIH转化中心,实际上它也大量参与了药物替代用途和被忽视疾病的药物。

现在,我只想简单地谈谈表型筛选的优势。这实际上是本月的非常不错的图形’s Swinney和Anthony撰写的《自然评论药物发现》 它着眼于一流的毒品和追随者毒品,以及它们是如何发现的。你呢’我们会发现,对于在此棕褐色列中的一流药物而言,表型筛选确实非常有效,它比基于靶标的筛选效果更好,实际上更好,尽管这是基于靶标的筛选处于主导地位的时期。现在,一旦您发现了同类中的第一种药物,那就可以了’■转到基于目标的筛选时,即基于机制的筛选。因此,在这个时代,许多人仍然对基于目标的筛选很着迷,并认为它确实值得记住’历史记录表明,表型筛选对于发现真正新型的化合物非常有效,是发现药物的唯一方法。

现在,巴里提到了公众– –肖恩·埃金斯(Sean Ekins)的结核病出版物,我只想还提到,即使在结核病中也有局限性。因此,例如,如果您想重新定位用于结核病治疗的药物,则细菌已演变为不可渗透的药物。革兰氏阳性菌比革兰氏阴性菌在微细菌中的渗透性更高,这是已知的,在结核病中渗透率最低,任何细菌靶标筛查绝对是灾难。它’一个失败的海报孩子– –这是GSK和辉瑞公司发表的作品。

现在...还有什么’是问题吗?好吧,微细菌有各种各样的外排泵,所以您可能会考虑尝试 阻塞外排泵。同样,从至少20-25年的工作中我们知道,在癌症领域尝试使用泵抑制剂作为一种提高肿瘤对癌症化学疗法敏感性的方法,只是临床灾难。有两种化合物确实进入了第三阶段,但是从此一无所获。因此,猜测是在结核病中很难做到这一点。绝对没有微细菌渗透的预测因子。因此,它的作用是表明对实际结核病药物发现的数据方法的影响有限。它的意思是您需要知道预测方法的范围和局限性以及域的相对适用性。因此,我认为在最早期,最早期的发现阶段,重新利用药物可能是最容易的,并且您在体内进行的越远,进入临床的距离就越远,’d实际上试图筹集资金以获取越难获得的化合物。

所以我的最后一张幻灯片,摘要幻灯片,所以药物重新定位是一个发展非常迅速的领域,具有很大的潜力,’昨天和今天的谈话中我都听到过,但是您确实需要现实,知道现实并且有点乐观。你不’t want to accept – –期待奇迹。非常感谢你。


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