为什么用p3d捕鱼达人代替3d捕鱼达人会改变您的生活

2019年11月21日
(最初于2014年7月8日发布;于2019年11月21日更新)

为什么使用p3d捕鱼达人代替3d捕鱼达人会改变您的生活(特色图片)

 

从桌子上 Marc Navre博士,
Facile Therapeutics,Inc联合创始人兼首席执行官

 

大量CDD Vault订户使用 3d捕鱼达人 值来存储和分析其剂量响应数据 体外 分析。现在,CDD Vault的自动计算扩展程序支持 pCI50值的计算,我想说服3d捕鱼达人的用户考虑使用 p3d捕鱼达人 而是为什么它可以使您的生活更轻松(从长远来看),并且可以使您成为更美好的人。

我曾在两家小型生物技术公司工作,负责生物学和信息学方面的工作,因此能够“强迫”使用p3d捕鱼达人值而不是3d捕鱼达人值。您可能以为我从现在开始说过,我们将在午餐时吃小虫。这是一场艰苦的战斗,并且有一个学习曲线,但是六个月后,每个人都习惯了,同意它会更好,并且不会回头。哦,是的,这只是“正确的做法”。

什么 是 3d捕鱼达人 in the First Place?

一个 3d捕鱼达人测量 告诉我们药物能够抑制特定生物过程50%的浓度。例如,如果化合物A在5 nM的浓度下能抑制配体与特定受体结合的50%,则3d捕鱼达人值为5 nM。一个密切相关的概念是EC50值,它是药物诱导生物过程的能力。

那么,什么是p3d捕鱼达人?这只是3d捕鱼达人值(以摩尔计)的负对数。看:

  • 1 µM的3d捕鱼达人为10-6 M,即p3d捕鱼达人 = 6.0
  • 1 nM的3d捕鱼达人为10-9 M,即p3d捕鱼达人 = 9.0
  • 10 nM的3d捕鱼达人为10-8 M,即p3d捕鱼达人 = 8.0
  • 100 nM的3d捕鱼达人为10-7 M,即p3d捕鱼达人 = 7.0
  • 30 nM的3d捕鱼达人为3 x10-8 M, which 是 also 10-7.5 M,即p3d捕鱼达人 = 7.5

你看到图案了吗?您正在从事药物发现工作……自从高中毕业的量筒被打倒以来,您一直在使用pH进行研究。在实验室工作时,您是否说过该溶液的酸度为10 µM(10-5 M)[H+]?当然不是。您谈到了一种pH值为5的溶液,而且您也不必费心尝试在头脑中进行反向计算……也就是说,您没有尝试将7.5的pH值转换为30 nM [H+]。那是因为您已经训练自己去思考pH值,以及水溶液的酸度是对数函数这一事实。实验中的pH值是从1到2到3,而不是10 mM到20 mM到30 mM [H+]。

这正是您应该考虑的3d捕鱼达人值(或测试激动剂时的EC50值)的方式。酶或细胞的剂量依赖性抑制(或激活)是对数现象(就化合物浓度而言),因此以这种方式查看数据更有意义。而且,如果您查看大型制药公司的论文,您会发现,它们的报废常常是p3d捕鱼达人而不是3d捕鱼达人。

那么,您是否应该仅因为默克公司就这样做了?不,所以我们来讨论为什么 正确的方法(以及默克,葛兰素史克(GSK)等为何使用它)。

剂量反应曲线

处理剂量响应数据时,您要根据测试化合物的浓度(最终以摩尔计)拟合您的响应(为简单起见,假设为0-100%)。但是,如果仔细看一下要进行曲线拟合的方程(四参数对数函数,也称为Sigmoid函数),则计算出的是响应与 日志 化合物浓度。

hill_equation

y是您在化合物浓度下测得的响应 x. 最佳 是没有抑制剂(也就是最大渐近线)的响应,并且 底部 是完全抑制酶(或细胞)(又称最小渐近线)时的响应。而且当然, 3d捕鱼达人 是拐点(顶部和底部之间的中途点),即您要求解的值。

因此,曲线拟合实际上解决的是log3d捕鱼达人,而不是3d捕鱼达人。如果您想从拟合中了解误差,则可以得到对称围绕3d捕鱼达人的标准误差(SEM)。但是,如果您开始将p3d捕鱼达人值更改为3d捕鱼达人,则该错误将变得不对称,并且没有任何意义。

You have to go back and do the anti-log to get the 3d捕鱼达人. 一个d this 是 easy these days with computers and Excel. So “everyone does 它”. But you lose a lot in taking that “easy step”. 什么 是 the advantage? How will this change your life?

首先,请考虑一下数据表示和重要数据(您确实会注意重要数据,不是吗?)。考虑考虑提供一系列弱到有效化合物的3d捕鱼达人值。您的表可能如下所示:

3d捕鱼达人_table

很难在同一张表上查看具有多种功效的化合物的数据。对于大多数文本编辑器或文字处理程序来说,很难使数字在小数点附近对齐(应该这样做以使其更具可读性)。您也到处都是重要人物。不专业。

现在,这里是相同的数据,该表改为显示p3d捕鱼达人值:

p3d捕鱼达人_CDD_Vault

看那有多干净。所有人都毫不费力地排列在小数点附近,并且它们都有相同数量的有效数字。最重要的是,您可以更好地了解相对效能。您希望在项目团队会议上出席哪个会议?

现在看一下化合物I和J。通过线性3d捕鱼达人,思维定势是“效力的两倍”。但是请看p3d捕鱼达人。差异不是很大……这是正确的。 3d捕鱼达人是对数函数,需要根据对数差异来考虑差异。

当您尝试开始获取复合功效的平均值时,可以获得另一个重要的优势。平均3d捕鱼达人值的正确方法是采用3d捕鱼达人值的几何平均值,而不是算术平均值。回想一下,n个值的算术平均值是n个值的总和除以n。相反,可以通过确定 产品 取n个值中的一个,然后取乘积的n根。因此,如果三个值分别为4、5和6 µM,则几何平均值为:

几何平均数

请注意,它与算术平均值不同(当然是5 µM)。但是,如果使用p3d捕鱼达人,则可以轻松计算出3d捕鱼达人值的几何平均值。这是因为几何平均值也是3d捕鱼达人值的对数的算术平均值。

为您的化合物选择化合物浓度时,请记住这一对数思路 剂量反应曲线。通常的趋势是工作系数为5:1 nM,5 nM,10 nM等。但是由于您现在是专业人士,并且在原木上工作,因此最好以大约3的系数工作。半个日志。即1 nM,3 nM,10 nM等。这样可以在对数剂量响应曲线上提供更好的间距。参见下图。这是一种可以有效转化为体内研究的方法:以1、3和10 mg / kg的剂量比以1、5和10 mg / kg的剂量更好地传播。

作为说明,请看下面的图。这是一个理论图,其中数据拟合了3d捕鱼达人方程,其中bottom = 0,top = 100,3d捕鱼达人 = 100,Hilllope = 1。在左侧的图中,线性选择了化合物浓度(1、5、10、50等)。相反,在左侧的图中,对数选择了点(1、3、10、30等)。请注意,右侧图上的点是如何均匀分布的,而在左侧幻灯片上,它们是成簇的。由于创建剂量响应曲线的目标是尽可能多地采样“剂量空间”,因此将剂量基于对数间隔可以更好地进行采样。哪个显示出更好的实验设计?哪种情节使您对结果更有信心?您希望在项目审查中显示哪个?

3d捕鱼达人_plots

 

 

还是不服气?用p3d捕鱼达人代替3d捕鱼达人可以改善剂量反应的5个具体原因

从3d捕鱼达人切换到p3d捕鱼达人会使您改变对数据和实验设计的看法。它将鼓励您对效能数据进行对数思考,而不再考虑算术标度。从根本上说,剂量依赖性抑制是一种对数现象,因此以这种方式进行思考更有意义。

 

1. p3d捕鱼达人会鼓励您对数查看体外测定数据。

想一想何时绘制3d捕鱼达人值-效能数据。您使用某些系统进行曲线拟合,所有这些系统都使用3d捕鱼达人方程。但是,如果您不了解任何内容,而是看一下实际方程式,’s being fit, you’您会发现它实际上是用来确定3d捕鱼达人值对数的药物浓度对数。该软件可能会为您报告3d捕鱼达人,但是’从日志3d捕鱼达人转换回来。

这个想法是,当你’重新查看您的数据 电子实验室笔记本 使用p3d捕鱼达人而不是3d捕鱼达人,从微摩尔抑制剂到纳摩尔抑制剂的过渡更加顺畅,效力值之间的距离也更相关。

 

2. p3d捕鱼达人可让您以易于阅读的形式显示体外测定数据。

使用p3d捕鱼达人时,几乎可以使用两个有效数字来涵盖微摩尔和纳摩尔的效力。您’我在小数点前有一位数字,在小数点后有一位数字’s 它.

什么’太好了吗?现在,您的听众可以专注于SAR,而不必再进行心理体操来试图了解您的3d捕鱼达人值。观众很容易理解p3d捕鱼达人值,您将可以清晰有效地进行交流。

 

3. p3d捕鱼达人将使您轻松而直观地对体外测定数据进行平均。

让’s say you’我过得很糟糕。您已获得同一3d捕鱼达人测定的以下三个重复样品:1 mM,10 mM和5 mM。如果计算算术平均值,则平均3d捕鱼达人为3.5 mM,但这是不正确的。平均3d捕鱼达人数据的正确方法是使用几何平均值,因为’重新处理一个指数值,结果是3.7 mM(跳过复杂的数学运算后)。

但是,如果您使用p3d捕鱼达人,则可以避免进行几何均值数学运算,而可以取p3d捕鱼达人值的算术平均值,因为’已经在对数空间中。 

您可以通过在3d捕鱼达人上进行几何均值来实现困难的方法,也可以使用p3d捕鱼达人值的算术平均值来实现智能便捷的方法。

 

4. p3d捕鱼达人和对数思维将改善您计划实验的方式。

甚至在开始为实验取出试管之前,使用p3d捕鱼达人都会有所帮助。

例如,您通常会设置半衰期稀释曲线,例如1,000、500、100等吗?当您在对数化合物浓度标度上绘制数据时,您是否注意到数据点聚集在一起,并且分布不均匀?那’s是因为在对数标度上5不在1到10的中间。 

但是,如果你’对数思考,就像使用p3d捕鱼达人会鼓励您那样,您会意识到介于1和10之间的数字实际上是3。然后可以设置稀释度’s 1,000、300、100、30等,这将使您的数据点下降得很好,并平滑沿曲线下降的点的间距。这是一种更好的方式来采样集中空间并从相同的工作量中获得更可靠的数据。这不仅适用于体外实验,而且也适用于体内实验。

 

5. p3d捕鱼达人和对数思维将改善您如何看待数据的可靠性。

报告3d捕鱼达人测定结果的可靠性很复杂。您’可能熟悉标准错误,但是查看数据可靠性的另一种较不常见但更有用的方法是95%置信区间,这使您有95%的机会将您的真实值确定在此范围内。

如果您使用可进行曲线拟合的现代软件,’将会注意到,它将报告3d捕鱼达人的95%置信区间,而不报告标准错误。这是因为对数数据对算术值(3d捕鱼达人)的标准误差没有意义。使用此错误方法会给您不正确的结果,例如3d捕鱼达人值为负。

什么 是 a negative 3d捕鱼达人 value? The answer 是 you should scream because there’没有这样的事情。当您开始在算术空间中思考对数值时,会出现这种错误。

 

总之,请考虑对数的值,并考虑在发现工作中使用p3d捕鱼达人(或pEC50)值。真的,它可以改变您的生活。

 


该博客由CDD Vault社区的成员创作。 CDD库是托管的 药物发现信息学 安全管理私人和外部生化数据的平台。它提供了核心功能,包括 化学注册, 结构活动关系, 化学品库存电子实验室笔记本 能力!

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