剂量反应曲线

2017年2月15日

浓度反应曲线剂量反应曲线

CDD倡导者Nigel R. A. Beeley的工作站

自从100多年前AV Hill(1)的沉思产生了现在被称为Hill-Langmuir方程(2)来描述药理观察结果(尼古丁对青蛙的腹直肌的收缩作用,稍后再详述)与O2 血红蛋白系统是遵循质量作用定律的双分子相互作用,剂量反应曲线一直是药理学和药物发现与开发的基本特征。该曲线通常是半对数的,X轴是浓度或剂量的对数,Y轴是响应,通常以某个基线值的百分比形式测量。曲线可以是上升的(激动剂,增强剂)或下降的(拮抗剂,反向激动剂),理想情况下应为S型。混合的激动剂/拮抗剂分子可以传递钟形的剂量反应曲线。关键值,例如浓度EC50我知道了50 通过在50%响应点处构建一条垂直和水平相交的线,可以直接从曲线上读出。将Hill-Langmuir方程应用于这些曲线可以揭示出Hill系数, nH 进而可以更好地理解配体的结合模式(3)。最新的变体包括Gaddum方程(4)(允许两个配体与生物系统相互作用)和Schild图(5)(对数/对数图,可以通过曲线形状区分非竞争性,竞争性和合作性结合,异质受体和无法达到平衡)。

不久前,在跨学科药物发现小组工作的药物化学家会收到一个简单的数字(欧洲共同体50 或IC50)的药理学对等物作为生物活性的指标。确实,药物化学出版物通常会继续报道 构效关系 (SAR)以表格形式使用此类数字。小组成员失去了在计算出的数字后面(今天的药理/化学界面的基石)查看完整数据集的好处。

完全集成的数据库系统的出现,例如 CDD库,为检查剂量反应曲线的细节提供了多种机会。只需以颜色编码的格式盯着筛板,即可提供有关质量的即时反馈,无意间在筛板上“打喷嚏”,过分热心的操作员的“喝水”立即显而易见。曲线本身经常可以立即提高舒适度或谨慎性,与理想的S型曲线相比,曲线突然下降或增强,即使计算机产生了S型曲线,也存在“直线”,无法达到高浓度等情况下预期的最大响应等。所有这些问题导致的问题多于重复实验通常会回答的问题。现代数据库可以即时计算曲线,还可以进行剂量响应曲线操作,例如从曲线计算中删除明显的异常值(从数据集中删除),以查看曲线如何变化。总而言之,90年来,A。V. Hill及其继任者的沉思一直被多学科药物发现和开发团队的某些部分所掩盖(6)……在过去的15年中,集成数据库已经永远改变了。

参考文献:


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