的乔纳森·贝尔教授“PAINS”筛选来自莫纳什大学的名声

2013年10月7日

“人们只是发现具有某些活性的化合物,并真正发布筛选结果,就好像它们是真正可优化的候选物。而且这些东西可能是颠覆性的,而且看起来很真实,因此这些出版物有点被人们接受,但是不幸的是在那里’那里有很多噪音,很多污染,这是我们在此当然要努力做的事情之一,不是为了发布而发布某些东西,而是在进行优化以显示这些东西绝对真实之后发布它。”


 贝尔
乔纳森·贝尔教授

乔纳森·贝尔教授是澳大利亚主要的药物化学家和Larkins Fellow教授,他于2012年加入莫纳什药学研究所(MIPS)。建立和领导一流的药物化学小组。

Baell博士具有广泛的研究兴趣,包括发现用于治疗疟疾和被忽视疾病的新型抗寄生虫化合物,拟肽模拟物的设计和合成以及用于高质量高通量筛选的选择标准的发展。

巴里·布宁(Barry Bunin)接受了采访, 协作药物发现有限公司首席执行官

听完整的音频


编辑面试成绩单

 

巴里·布宁

我想从一个更笼统的问题开始,因为我上次见到你是在这个ICBS上, 国际化学生物学会会议 在堪萨斯州。

 

乔纳森·贝尔

堪萨斯州’s right.

 

巴里·布宁

我以为有人从澳大利亚看它,您也许可以对美国,欧洲和亚洲正在进行的努力发表一些公正的评论。我对您对全球药物研发工作的发展看法如何感到好奇?’一直在发生,以及如何’从您的角度来看一直在发展。

 

乔纳森·贝尔

在我看来,’这确实是一个非常令人兴奋的时刻。几年前开始的这种观点似乎绝对是事实,即Pharma在内部减少发现,因此有可能为学术机构提供机会,实际上确实如此。所以我’m sure there’现在世界上没有任何一所主要大学’在一些积极的讨论或避风港中’已经与Pharma建立了某种合作伙伴关系,’当然是这样 我们 在莫纳什大学, 莫纳什药物科学研究所 。 我们 ’ve 注册 与法国制药公司Servier的合作,似乎完全合情合理。他们可以在下游药物开发中提供互补的技能和资源,而他们通常将学术机构视为有吸引力的地方,他们认为政府资金已经实质上已经利用了相当多的研究,因此也许他们可以在较早的投资中承担一些风险。在早期生物学中,它们比正常情况下要多。以便’肯定是全球发展,这是非常好的。而且我认为,在学术界,我们所有人确实都从中受益。

 

巴里·布宁

克里斯·利宾斯基(Chris Lipinski),在我们的SAB上最初是在您颇具影响力的J. Med。化学 publication on the 痛 filters 然后您做了一个来宾博客,这是我们的 阅读最多的访客博客 关于这个话题

 

乔纳森·贝尔

太棒了

 

巴里·布宁

…因为它与我们专利领域的货币有关。所以我’我很好奇,那篇论文如何影响了这个领域,为什么让他感到震惊?

 

乔纳森·贝尔

好吧’这是一个好问题。我只是在访客博客上。其实,我这样做很有趣,这是一个机会,深入探讨了如何阅读过滤器以及如何解释过滤器的一些实际操作方面。在博客中,有很多选择可以做到’这样的机会与以后的任何出版物都有关系。所以我’我真的很高兴听到那是我的最爱。

痛苦的纸...好吧,它绝对使人紧张,时机恰到好处。我们一直是来自HTS图书馆的HTS后续活动的较早发起者之一,该后续活动位于墨尔本的Walter and Eliza Hall Institute。最初是在2002年左右开始的,我们开始组装图书馆,我认为全世界可能只有其他几个研究所在做类似的事情。可能没有人像我们那样做。但是,在HTS运动累积了数年之后,我们不断提出这些化合物的来源。’完全相同的化合物,但它们看上去很相似,而且从未到过任何地方。这显然与这份PAINS论文有关,最终我只是说看,’必须将其表达为人们可以识别并意识到的一个类,一个子结构类’不仅是一个特定的类比,而且与某个类相关联的任何东西通常都是坏消息。因此,我们在2010年出版了此书,我怀疑到那时在世界范围内肯定已经有数十个HTS实验室可能正在进行筛查,并且已经进行了几年,这简直令人不安。我认为他们一定已经看到了这些东西,这些干扰物(或我们所说的PAINS)圈子,并且他们才能够立即意识到:哇,这些都是导致问题的原因。因此,它实际上几乎是瞬间就被学术界所接受,这可能是由于现在学术界中的前制药人员很可能认识到其中一些人,但却无法’真的从他们的制药时代开始谈论他们很多。我知道克里斯·利平斯基(Chris Lipinski)对他来说是新鲜空气,因为他’对于这些带有真实债务的完整,高吞吐量的筛选命中率,有些人越来越恼火。所以我认为’这可能是它为何如此令人不安的原因。

 

巴里·布宁

因此,我想谈谈CDD Vault,这是我们’发达。您为什么决定与它一起在Monash进行合作?根据到目前为止的经验,您对这项技术有何看法?

 

乔纳森·贝尔

好吧,看,我们在WEHI之前就做到了。所以当我们’在研究LIMS实验室信息管理系统时,我们聘用了另一种系统,它是竞争对手,’确切地说这是不公平的,所以我将只专注于我们喜欢CDD Vault的内容。当我第一次来到莫纳什时,我意识到这里是一个学术环境,化合物化学家,化合物的化学家,生物学家进行化验,它确实需要一个集中化的系统,即LIMS型系统,但可以在学术预算中负担得起,因此我们做了正确的事情。我们从该地区的各种选择中得到了很多示范,我对CDD的喜欢和我的同事们喜欢的是服务,友善的服务和支持,耐心等待最初的示范,但实际上不需要太多的耐心,因为它非常友好,我真的很喜欢这个界面。我不得不说我没有’不会以任何方式感到失望。即使在某些较早的版本中,也可能是几年前–一年多以前,我们认为早期的功能非常有用–从那以后情况就变得如此,并且今天在CDD Vault中已优雅地实现了。因此,很明显,CDD是一个相当活跃的开发团队,可以响应人们的评论。因此,我不得不说友好的界面,易用性,我们真的很喜欢基于Web的方面。所以我们’在西澳大利亚大学有同事,他们可以登录并查看最新数据,并发表评论。我们最终重复了目标,目标化合物,并且我们’再次感到安全很严格。因此,我想说我们真的很喜欢它,并且在学术环境中可以负担得起。我不得不说大概可以总结一下。

 

巴里·布宁

为了准备这次电话会议,我在您的网站上查看了您的一些项目 ’我曾经提到过,就像提到PI3激酶癌症项目,布鲁氏菌(T. brucei)项目,疟疾项目一样,所以我的问题是要从这些有趣的研究项目中受益一些,以使他们从中受益。 CDD库 现在已经存在,将来还有哪些其他合作可能会受益,同时还讨论了科学问题。我认为这些主题将涵盖科学技术的良好自然结合。

 

乔纳森·贝尔

是的好吧,如果我现在登录CDD Vault,我将看到项目每天都在增长。一世’我不太确定我们’可以,但是上次登录时好像有20个不同的项目。因此,它的确得到了广泛的使用。有趣的是,作为我同事的PI3激酶项目, 菲尔·汤普森副教授。我不’相信他们尚未将项目上传到CDD保险柜。它’这实际上是一个很好的例子,说明在学术环境中有时这些事情有时会花费一些时间。它’每个人都立即加载其数据的过程不一定是瞬时的。更改一个可能要花费一些时间’采取集中工作方式的心态。 T. brucei是我自己的,那可能是 我们开始在CDD保险柜中运行的第一个项目,’现在充满了数百种对布鲁氏菌有活性的化合物 和我们的同事 格里菲斯在昆士兰州 和其他州,从其末期上传最新的生物数据,我们’ve发现效果很好。我们确实有一个系统,其中有很多不同的Excel工作表在浮动,然后双边数据会发生变化’d是某人的数据点’从科学的角度感到满意,然后我们’d必须确保Excel主表已更新,等等。那现在不’不会发生,所以我认为有些人正在看到这种情况以及那里的优势,因此我们’越来越多地使这些项目在CDD Vault中更好地进行。

T. brucei,好吧,我想,您可能知道’是被忽视的疾病’是一种引起被忽视疾病的寄生虫,只是由采采蝇蝇叮咬传播的昏睡病。 T-s-e-t-s-e,出于兴趣,如果您查看网络上的发音,它会同时显示Tsetse和Tsetse,而我们’我不太清楚哪一个’是正确的。我还是说采采蝇’是我的英语背景。但这是一种被忽视的疾病’试图为这种被忽视的疾病找到治愈方法的慈善机构引起了很多兴趣。我们另一个’即将进行更多工作,而我们过去所做的工作又是锥虫造成的恰加斯病。这些实际上对于学术环境而言确实是不错的项目,因为学生可以公开谈论它们。没有与之相关的IP问题,因为’没有真正的市场,所以资助机构– charities such as DNDi 这些化合物的进展–不相信专利。疟疾,每个人都知道疟疾。它’不是真正被忽视的疾病。它’这些疾病之一从慈善事业中受益匪浅 比尔和梅琳达·盖茨基金会。也许在十年左右的时间内,他们确实将对我们希望治愈的疾病负有主要责任。那里’人们对疫苗很感兴趣,但是我们’对小分子角度感兴趣,我们发现了许多小分子,它们对病原体恶性疟原虫非常有效,并且还具有较强的抗药性。 杀杀细胞的 目前对于从事疟疾工作的人们非常感兴趣的活动。我们’在MIPS上很幸运,我们有一个 ADMET集团称为CDCO 由......运营 苏·查曼教授,并且它们几乎可以无缝访问某些预测性AMDET和初步PK,您需要使它们正常工作。那’这三个项目,但在那里’s heaps of others.

 

巴里·布宁

所以也许对于那些’如此熟悉澳大利亚顶级科学发现的影响,(显然您赢了’不能涵盖所有这些,但我’我对那里的一些工作很熟悉,因为我的背景 组合化学 ), 喜欢 Mario Geysen的开拓性工作 在澳大利亚开发 模拟表位 用于查找表位的肽库的图钉。通过被忽视的疾病社区’熟悉,您提到了我的一些工作’我遇到了罗恩·奎因(Ron Quinn)’与格里菲斯大学(Griffith University)的脑炎研究所(Eskitis Institute)以及他们的一些合作。我相信那里’在澳大利亚,疟疾研究历史悠久。因此,我很想知道您在亲密的社区中的经历中发生了哪些更有趣的发现,对于被忽视的疾病或商业药物发现来说,这可能只是展示您一些更有趣的事情’您在澳大利亚的职业生涯中遇到过。

 

乔纳森·贝尔

哇好吧’s see. 那’一个棘手的问题。如果我有24个小时的时间去考虑,我可能会聊几个小时。直接从我头顶上跳出来,显然您提到了疟疾。疟疾,由于某种原因(很难知道其确切原因),澳大利亚的疟疾研究确实非常庞大且非常成功,我认为’实际上有许多原因。我们’是否有生物学的主要参与者’s 杰夫·麦克法登, 莱恩·蒂里(Leann Tilley)以及其他疟疾生物学家(http://www.ozemalar.org/)。因此,不同疟疾研究领域的顶尖生物学家在疟疾寄生虫的基本工作原理方面不断取得突破。例如,艾伦·考曼(Alan Cowman)具有突破性科学的悠久历史。他’然后吸引了年轻聪明的科学家’然后,他们自己创造了事业并取得了突破性的发现。你知道,贾斯汀·博迪(Justin Boddey)和杰克·鲍姆(Jake Baum)等人现在刚刚离开帝国大学。我觉得’一个原因和另一个原因是CDCO和Sue Charman这样的中心,它们实际上是MMV的PK引擎(疟疾风险药物),这样’确实是下游的东西。他们’直接与化合物有关,特别是这种青蒿素样过氧化物化合物似乎一直在使用。和我们’ve got the 澳大利亚陆军疟疾研究所 还有迈克·爱德斯坦(Mike Edstein)向北走,所以他们运行动物模型, 多得多 。因此,我认为整个组合效果很好。

其他一些重大突破显然是宫颈癌疫苗,它来自悉尼和新南威尔士州,从 伊恩·弗雷泽(Ian Frazer)的合作。再说一遍,我不愿再提Relenza以及Peter Colman和Mark von Itzstein的Graeme Laver,他们发现了抗流感化合物。 ,还有什么?它’多年来,无数的发展。在澳大利亚有趣的是,我们’确实受益于药物医学研究引擎,因此药物化学尚未完全落伍,但与受到关注的国家/地区相比,药物化学可能受到的关注却较少’拥有庞大的制药业务。但是我们’我当然希望改变这种状况,我想我现在在莫纳什制药科学研究所(MIPS)的位置已经成为澳大利亚医学化学领域的佼佼者。所以,我们’希望能够利用上述在Pharma的发展,寻找像我们这样的地方进行投资和合作。

您认为我提到了另一个发现领域?

 

巴里·布宁

我提到是因为我知道Mario Geysen’在表位分析方面的工作…

 

乔纳森·贝尔

是的,当然’s right. Actually 它 ’在某种程度上有趣的是,许多来到这里的年轻化学家普遍意识到他在整个领域的地位。实际上,甚至可以追溯到Merrifield进行固相肽合成。很多人不’必须意识到这些领域涉及哪些突破性发现。模仿动物仍在流行,并且很受欢迎。我不’不知道人们是否熟悉这些固相小工具,实际上您将肽,有机物或许多分子装载到这些小工具上。

 

巴里·布宁

您提到的有关青蒿素类似物的一件事引起了我的兴趣,因此’青蒿素联合治疗疟疾的有效性令人非常兴奋。在历史上,人们对各种疗法产生了抵抗,所以我 ’我只是对疟疾的传播途径感到好奇,从您的角度来看,接下来有哪些有趣的事情需要解决?什么’当我们回顾十年后的下一个,可能会引起人们的注意吗?

 

乔纳森·贝尔

疟疾确实在各个方面都受到了攻击,因此作为一名药物化学家,我的主要兴趣是在小分子治疗方面,人们注意到一些突破性的化合物看起来非常好。例如,那里’s a 螺旋独立 这是从筛选天然产物库中获得的。我认为它’诺华热带疾病研究所的NITD,我认为他们只筛选了大约12,000种天然产品。他们得到了这种相对简单的天然产品,显然做了一些出色的药物疗法 这种非常有效的化合物,并且’现在实际上正在整个诊所中进展,’看起来真的很好。它’这些经典案例之一是微生物,寄生虫,抗生素以及’首先进行许多有趣的表型筛选,然后再找到目标。那’正是这种化合物的发现方式。他们先进行了筛选,然后又进行了回溯以找到目标,我认为这是从记忆中参与了ATP合成的,但是我’我必须检查一下。你知道,同样的事情发生了 苯达喹啉,这是一种抗结核药物,去年年底才获批,当他们发现它会影响与 ATP合酶。 Ĵ&J, Johnson &约翰逊早在1996年就筛选了70,000种化合物,提出了这种化合物,该化合物似乎击中了模型有机体结核病,简而言之,最后由med-chem获得了一种化合物,找到了目标,现在’批准用于耐多药结核病。

因此,我认为其中一些是令人兴奋的事情,而且,这种过氧化物型化合物确实是在许多非常聪明的机制生物学上开发出来的。您知道,追求许多医药化学家的东西,也许以传统的药物学观点,’不要靠近。过氧化物,哇,谁会过氧化物?好吧,如果你’在得到某种假设和研究依据的基础上,那么就应该对这些事情持开放态度。因此,该化合物的某些后代正在进步,并且看起来非常好,当然,’具有疫苗的潜力。我不’我对疟疾疫苗的领域了解不多,但显然’人们对半永久性疗法非常感兴趣,因此盖茨基金会对此进行了大量研究。就在上周,我听说在寻找合适的结合表位来生产疫苗方面可能取得了一些突破。整个遗传学领域都可以对蚊子进行基因改造,从而从根本上消除这种传播方式。它甚至一直是最有效的方法之一,就是简单地提供更好的物理屏障, 睡网。那么你’我们几乎对疟疾有各种可以想象的攻击角度,并且人们希望其中一种方法或真正的结合方法能够在十年之内与这些商品一起使用。

 

巴里·布宁

感谢您对疟疾的广泛思考。我想回到您自己的研究中,并考虑或分享您在可预见的未来中看到的结果,因此,最好的情况是,如果您的研究在短期内对您的合作非常有利,那么说6到12个月或非常在可预见的未来,您希望看到什么有趣的东西发展,然后再像5到10年那样更广泛地思考,可以是基础科学或应用科学。分享一些您觉得有趣并能激发您灵感的事物,其他事物也可能如此。

 

乔纳森·贝尔

I’我主要是学者,所以那里’通过学生项目或赠款资助的项目不断冒泡的不同项目。因此,对于那些人来说,主要驱动力之一就是获得那个POC。如果它 ’是一家专注于医学化学的高质量出版物,获得了J. Med。化学例如出版物。如果您与尖端生物学合作,更好的是,您可以获得一些影响因子非常高的论文。那绝对是我所做工作的动力,但是作为一名内心的化学药剂师,我一定是投机取巧的。因此,任何看起来确实可能与治疗价值相关联的东西,我们再看一下进展路径。我们如何进行呢?我们可以吗?如果可以,我们可以申请专利吗?因此,在癌症领域,例如疟疾,也将制定一项专利计划。因此,目前在癌症中有几个项目,’重新审视这条道路,申请专利,然后这个想法便是与它分开,并在协作的意义上取得进展。基本上在过去十年中,这在Walter和Eliza Hall研究所确实非常有效。一世’仅获得MIPS已有一年的时间。我们有一个项目,该项目从针对BCL2,BCL XL和某些癌症靶标的筛选打击开始,进展非常顺利,最终获得了Abbott和Genentech的许可,并且进展非常顺利。它’才刚刚开始发布。那’我看到的那种模型在这里也可以真正使用。

因此,结合高质量论文,我说高质量论文 –全球困扰我的一件事与这些痛苦有关。人们只是发现具有某些活性的化合物,并真正发布筛选结果,就好像它们是真正可优化的候选物。而且这些东西可能是颠覆性的,而且看起来很真实,因此这些出版物有点被人们接受,但是不幸的是在那里’那里有很多噪音,很多污染,这是我们在此当然要努力做的事情之一,不是为了发布而发布某些东西,而是在进行优化以显示这些内容绝对真实之后发布。这就是我们的模型。出版,申请专利,如果看起来真的很令人兴奋,请先申请专利,然后在该专利申请后的18个月内出版,然后寻求许可。这是我们获得结果的一种方法,主要关注领域是传染病和癌症。

所以我们’与这里的同事刚刚开始了许多抗生素抗性研究项目。我们要做的另一件事是在Monash范围内(我认为Monash很大)’拥有50,​​000名学生左右的规模),开发合适的内部化合物库。所以,不仅仅是我–从今年12月底开始,我们希望将300种化合物存储在昆士兰州最先进的设施中,称为昆士兰化合物图书馆,’所有的条形码,都是樱桃,他们’ve got an 回声系统,能够以狭窄且声学的方式提供股票样本,以便以检测就绪的形式进行筛选。现在,我们实际上想在 CDD库 软件 老实说,扩大这项计划,不仅要扩大到我的小组过去12个月中的300个小组中,还包括Monash的每个小组。并在内部实际上在整个发现行业/设施中开发我们自己的小型筛选HTS。那’这可能是我们真正想要发生的大事之一。那’要达到蒙纳士范围的规模,可能至少需要五年,甚至十年。但这将是我预见的最大规模的愿景。

 

巴里·布宁

优秀的。所以,目前我们’我们正处于筹划阶段,即计划在2014年4月4日举行下一次CDD用户和社区会议,以庆祝我们成立10周年。它’我们成立于愚人节,让人回味无穷’s Day so 它 ’s easy to remember, four days later. 所以我们 have some confirmed speakers. 所以我们 have Chris Lipinski, we have Jerry Shipps who’与盖茨基金会TBDA的合作与我们合作,该合作涉及七个大型制药公司与学者合作,并…

 

乔纳森·贝尔

是的

 

巴里·布宁

…以及各种政府实验室。然后,我们有前辉瑞的科学家Bob Volkmann,他在两家生物技术公司工作,使用两种不同的CDD保管库,还有来自Orphagen Pharmaceuticals的Ruo Steensma和其他知名科学家。这些就是我们所说的一些高质量的人。所以,我想我的问题是 ’重新计划这个,是否有任何有趣的人或有趣的问题可以使人们集中注意力’s attention where 它 ’最重要的是因为我们’现在重新设置议程和主题。因此,通常情况下,我们会让人们进行演讲,我什至在想,也许有人会问社区问题,这是使它动摇的另一种方式,但是只是想在我们计划下一次聚会时开放一些想法。

 

乔纳森·贝尔

瞧,我想说的是,最大的问题之一是我几乎逃避的问题之一,在学术界,出版的压力和发布的能力,并再次解决了这些颠覆性化合物。我尝试传播这样的信息,即具有筛选命中率的化合物,具有微摩尔活性的基于靶标的筛选命中物,如果您基于基于细胞的活性对这些命中集进行分类,那么您也可能会选择脱靶的化合物。为了获得有意义的基于细胞的活性,您通常需要达到500纳摩尔活性或更低的靶标特异性结合。一世’我可能会在这里发表一些不错的文章,但是我认为更广泛的社区仍需要这种一般性问题。那里’越来越多的人进入筛查,他们’大量的数据,因此让人们了解的药物发现中这种基本的操作方法知识的传播将很有用。

让’s是否可以扩大一些更大的问题。我的意思是,重要的事情实际上仍然是私人的,公私合营的’的工作方式以及成功的模式是什么,是否将针对不同需求的私有方法转变为公共方法是否存在问题,还是真的工作得很好?它是上下文相关的,也取决于项目吗?这取决于大学的文化或实际的制药合作伙伴。我可以想象会有变量。

我另一件事’我很感兴趣,我’d想了解更多有关它的信息,因为它’在欧洲,所以我们不’在澳大利亚,您要提一提的是这项IMI计划的进展’我可能听说过。我知道他们投入了5亿美元……我’d最好警告您,有人’用超强力的软管清洁窗户。所以我’ll block my ear.

 

巴里·布宁

…类似的自发事件经常出现在录音中,它将以有趣的文字记录出现。但是,是的,您提到的IMI听到了什么’这是欧洲在某些方面所做的努力的最新成果,而且整个美国和欧洲也刚刚宣布了大脑力图研究计划。

 

乔纳森·贝尔

是的,是的,是的。所以我’我会很好奇听到什么’在那里发生。我的意思是,这是一件令人感兴趣的事情,罗恩·奎因(Ron Quinn)也可能会谈论这一点,他’制作此QCL,昆士兰化合物图书馆。它’确实是整个澳大利亚的计划,’到处走动并鼓励所有大学存储他们的化合物,这就是我之前所说的将Monash化合物存储在昆士兰化合物图书馆中的原因,试图在澳大利亚范围内推广,因此有点澳大利亚筛选图书馆’对所有人开放。那里的模型是结构’如图所示,生物学家可以访问所有大学图书馆的这个公开开放图书馆,如果受到打击,他们可以与QCL的生物化学家讨论如何前进。我不’t know if you’您的程序中有足够的空间,但这将是一个有趣的话题,因为这可能与其他国家相关,而不仅仅是澳大利亚。但是,如果您想将这个问题留给我,我很高兴’d很高兴给出一个小小的想法,巴里,并提出其他一些想法。一世’我只是想着想一想社区毒品发现环境中的问题。

 

巴里·布宁

我认为这些是好主意,我们’d。希望所代表的科学家类型,研究所类型和地域具有很好的多样性,因此这已经给我带来了一些思考。一世’我的主要问题已经差不多完成了’很高兴为您提供最后的思考空间。否则,我觉得这是一次很好的聚焦访谈。

 

乔纳森·贝尔

很好好吧,我’我非常喜欢它,我几乎涵盖了所有内容,这是一个自发的过程,所以之后您的问题中会有一些事情,我想,为什么呢?’我提到那个发现或为什么没有’我提到这一点。但是我’我对采访的自发性感到非常满意。

 

巴里·布宁

那’是什么使它变得有趣。好吧,感谢您的宝贵时间,乔恩(Jon)在整个太平洋上这样做。一世’待会再跟你说话。


该博客由CDD Vault社区的成员创作。 CDD库 是托管的 药物发现信息学 安全管理私人和外部生化数据的平台。它提供了核心功能,包括 化学注册, 结构活动关系, 化学品库存电子实验室笔记本 能力!

CDD库 :您的整个项目团队都会使用的药物发现信息学!