大卫·卡瓦拉(David Cavalla)–药物重新定位小组谈话记录

2011年7月20日

大卫·卡瓦拉(David Cavalla)

大卫·卡瓦拉

所以我’我这里只有几张幻灯片,希望从中选出几点 药物再利用。标题强调两点,显然是向前看,但也试图利用回顾性观点。所以我’我试图传达这个标题的想法是将科学比科学更深入地运用于科学将要进入的商业领域,而我’d还在谈论利用临床试验的回顾性分析作为验证您要研究的项目的方法。因此,我希望对读者有所启发。

Numedicus 成立于三年前,基于在药物再利用领域多年的经验。我们在各种治疗领域工作,为大型制药公司,上市生物技术公司以及小型微型生物技术公司提供建议。我们做的很多事情都是机密的;但是,在第二阶段中已经完成了两个用途广泛的项目,其中一个以另一阶段结束,其结果与2b阶段的结果非常接近,而另一个正在运行中,该项目将于明年宣读,我们’ve在起诉和授予或起诉授予各种使用方法专利方面也有相当丰富的经验。

因此,我想了解的是成功实现药物再利用的关键点,限速步骤或速率确定步骤。我实际上相信,现有药物的新用途有很多机会。但是,这些机会受到违规次数的限制–最明显的是商业化问题,其次是可专利性和操作自由性问题。除了这些限制之外,还有一些关键变量会影响您要执行的项目的质量。显然,连接现有药物和新用途的新数据的质量,毒理学旧数据的可用性等等,这可以帮助您快速地将项目推进临床试验,然后您需要仔细考虑监管途径。

因此,我要在此工具中重点关注的两个领域是商业化问题,即新数据的质量,该问题以斜体突出显示。

在商业化方面,显然有一系列事情会明显影响您的项目的商业化。但是,影响几乎所有药物再利用项目的最主要因素之一是 分化问题,我’确保其他发言人昨天会提到,至少我希望他们提到过,这本质上是您是否’能够控制现有药物相对于仿制药竞争的机会,并且影响到许多不同的项目,’不仅仅是将您的药物与’在市场上以通用形式存在,各种各样的灰色区域会极大地降低您的项目价值’重新尝试发展。这样 ’如图所示,它是通向森林后方的阳光直射路线的中央树,在树的两边,您可以看到安全性和有效性以及操作自由的问题,以及需要克服的其他障碍。

绕开分化角度的一种方法是–或几种方法–是通过重新配制或稍微改变有效成分,而您没有’为了最终获得完全差异化的产品,无需做太多的工作来重新配制它或更改该活性成分。此笔赠款的重点是可以大大降低与您的项目相关的风险,并且’显然,您希望从重新采用该策略的药物中获益,同时又可以通过其他配方或活性成分的轻微变化而获得巨大的价值增长。

几年前我们在论文中强调的几个例子是例如紫杉醇支架,该支架利用蓄积细胞的抗炎作用来指示再狭窄,并将其与– – 它’不太重新定义,但它’是一种药物装置组合,已经是非常成功的商业产品。另一个在呼吸领域的例子是使用格隆溴铵治疗COPD,因此这是一种基于毒蕈碱受体的旧抗胆碱能化合物,由Airicus *重新使用,然后由Sosa *接管,然后在到Aventis,那’例如,该项目不仅在生物技术领域发现,而且还基于一家大型制药公司(诺华公司)获得的配方专利许可,该项目现在处于后期预注册阶段。

现在稍作调整,并讨论回顾性临床试验分析方面的内容。从历史上看,这显然是许多毒品再利用项目的特征,但我认为没有人以更主动和系统的方式做到这一点。显然,临床试验数据的优势在于’与人打交道,你不’不必担心动物情境下的翻译,那可能不是那么有效。它不仅可以提供有关新适应症的信息,还可以提供有关患者亚组的适应症,’在这方面值得强调的是,大多数新疗法只在少数情况下起作用,我’抱歉,少数患者有反应。在肿瘤学领域,这一比例可能低至25%,’确实非常出色。

回顾性临床试验分析显然与前瞻性分析不同。它没有’生成法规标准数据。您会遇到一些令人困惑的问题,即偶然情况下,您可能会发现事情在统计上是相关的’在现实生活中与你真的息息相关’也受到已经或可以测量的限制。一世’我会通过参考一些例子来强调我’m在下一张幻灯片中显示,我也将在这些示例中回到商业化问题,我希望做到这一点。

所以我’我在这里有三张关于示例的幻灯片。我想大家’通过对患者进行回顾性分析,发现阿司匹林是最常用的药物之一和最知名的药物之一。’在接受阿司匹林治疗后,被诊断出患有大肠癌的风险较低。因此,针对最令人担忧的疾病之一的最常用药物之一就是一个例子。然后那边’s 他莫昔芬,一种用于治疗乳腺癌的雌激素受体促进剂。实际上,根据回顾性研究的荟萃分析,涉及成千上万患者的相当大的荟萃分析可将心肌梗死的死亡风险降低30%至40%,并且该信息现已– –一家名为Protexa的生物技术公司正在使用它来支持一项开发计划,以治疗急性冠脉综合征或不稳定型心绞痛。血管紧张素II封锁是– – and there’实际上有很多数据– –该途径在纤维化条件下有效。那里’这项相对较新的研究是几年前发布的,研究表明丙型肝炎患者肝纤维化的发生率降低,因此这些患者接受血管紧张素受体阻滞剂的高血压治疗,他们患肝炎的风险较低。– – perhaps the – –继续纤维化。最后,他汀类药物已被证明可使癫痫病住院的风险降低约30%。现在,所有这些例子都涵盖了整个治疗适应症,从心血管到中枢神经系统再到癌症再到纤维化。

接下来的两张幻灯片将重点介绍一些特定于疾病的临床试验实例。第一个讨论癌症,以及之所以进行大量针对癌症的临床试验,回顾性临床试验分析的原因很明显是因为用药物治疗的患者发生癌症通常是黄牌事件,据报道当局,所以’例如我们从全科医学研究数据库中获得的数据,这是世界上最大的流行病学数据库之一,’顺便说一句,该分析是该屏幕上第三个例子(三环类抗抑郁药与结直肠癌和神经胶质瘤事件之间的关联)的基础。该研究偶然显示了这些抗抑郁药的剂量相关作用,特别是在那些疾病中–神经胶质瘤和结直肠癌在其他癌症中没有统计学意义。  雷洛昔芬实际上,最初预期该幻灯片上的第一个例子是治疗他莫昔芬耐药性癌症的发展候选药物。它在那个适应症中失败了,它被重新用于治疗骨质疏松症,并且在它被投放市场仅仅几年之后,人们才开始重新审视乳腺癌及其’现在已从流行病学上证明s对乳腺癌有效,并且’现在已在该申请中获得批准。  二甲双胍‘另一个有趣的例子是胰岛素敏化剂和糖尿病的一线治疗。它’在乳腺癌的治疗中也引起了极大的兴趣。

最后一张幻灯片,我’我将专注于特定的途径。这是beta封锁。因此有趣的是,β受体阻滞剂首先被批准用于治疗超级室性心动过速。然后,他们继续用于高血压,后来在他们的生活中又出现了各种其他β受体阻滞剂适应症,因此’一项大型荟萃分析显示,普萘洛尔与骨折减少30%至40%有关 , 而这已经由西海岸的一家公司承担。它’的名字使我一时不知所措。他们试图筹集所有资金用于开发用于治疗骨质疏松症的普萘洛尔,但实际上他们面临着艰难的商业化主张,因为众所周知β受体阻滞剂’大约有40个’s difficult – –他们很难说服投资者,他们不会受到该类通用化合物的阻碍,因此他们无法筹集资金。中间的例子是黑色素瘤的治疗。那’我认为这是过去几年中出现的一些事情。这张幻灯片上的最后一个例子显示了不同公司解决商业化问题的方法,以尝试开发用于治疗糖尿病的β受体阻滞剂化合物。 恶病质因此,β阻滞与恶病质的这种关联来自对各种心力衰竭试验的回顾性分析,其中恶病质伴有充血性心力衰竭。避免或尝试避免的第一种方法是将β-受体阻滞剂与NSAID结合使用,’ve听说我昨天从Vicus那里开发了Etodolac的组合,尽管NSAID是否除了Propranolol以外还确实产生了显着的益处,’我不确定’已显示。解决标签外问题的另一种方法是,通过鉴定一种具有复杂药理学的特定β受体阻滞剂,这种药理学被称为分解代谢/合成代谢转化剂,因此这是一种β受体阻滞剂及其他药物。该化合物的确切性质尚未公开,但是’s a project that’目前处于第二阶段。

因此,总而言之,我的观点是重新利用药物的机会很容易确定,但经常受到商业化问题的阻碍。其次,仅需对活性成分或制剂进行少量改动就可以非常有效地解决分化问题,其次,回顾性临床试验和流行病学证据非常有价值,但仍是相对尚未开发的机会。

非常感谢您。

巴里·布宁

谢谢大卫。因此,鉴于您的独特经历,您’re a biologist who’参与大型制药公司的管理工作,并与小型公司合作,在您提到的这些领域中,商品化的差异性和挑战,您如何看待这种变化–不论小型公司,大型公司,基金会,政府机构如何,所有这些团体将如何结成联盟?您如何看待它?

大卫·卡瓦拉(David Cavalla)

好吧,我在那里 ’对于公共机构来说是一个巨大的机会– who aren’因此要承受商业化的压力–开发对开发特定于他们感兴趣的疾病的产品感兴趣的项目,不仅是政府机构,还包括慈善机构等。这些类型的组织有很大的机会来承担这些药物再利用项目中的一些,而不会影响到大型制药公司的一些商业化压力,而且我认为大型制药公司出于正当理由需要更加明确地关注商业化终点而不是这些面向公众的机构。因此,随着它们变得越来越重要,并且我认为它们在产生新产品方面也变得越来越重要,我认为药物重新规划项目获得播音时间并成为产品的机会越来越多。


该博客由CDD Vault社区的成员创作。 CDD库是托管的 药物发现信息学 安全管理私人和外部生化数据的平台。它提供了核心功能,包括 化学注册, 结构活动关系, 化学品库存电子实验室笔记本 能力!

CDD库:您的整个项目团队都会使用的药物发现信息学!