CDD Spotlight专访Crestone Inc.的Thale Jarvis

2014年10月23日

“人们有时将其称为狩猎毒品。它从早期发现开始,找到有趣的化合物库并筛选出相关数据,然后进行大量的药物化学,微生物学和生物化学表征以及临床前测试。获得IND候选人后,重点将扩展到包括过程化学和毒理学测试。这甚至还没有考虑进行人体临床试验之前。这是一个漫长的过程,但却令人费解。您必须在乐观与现实之间取得平衡。需要出色的团队合作;要取得成功,您的团队必须在几乎同等的水平上保持精明,坚韧和幸运。”


 Thale_Jarvis
Thale Jarvis博士

研究部副总裁&Crestone,Inc.的开发

Jarvis博士是R的联合创始人兼副总裁&D在Crestone。她在生物制药药物的研发方面拥有22年的经验,是40篇出版物和12多项专利的合著者。 Jarvis博士担任Crestone临床前药物发现的多项研究的首席研究员,并与NIAID进行了科学联系,就CRS3123的I期临床研究进行了治疗。 艰难梭菌 感染。从2009年到2012年,贾维斯(Jarvis)博士在SomaLogic担任技术开发总监(兼职),并领导了一项结构生物学计划,以表征具有多种治疗和诊断应用的修饰的DNA适体。在加入SomaLogic之前,Jarvis博士曾担任Replidyne生物化学高级总监(2002-2008年),在多个抗菌药物发现项目中发挥了不可或缺的作用,并为IND和NDA监管文件做出了贡献。她的小组负责基于高通量靶点的抗菌药物的筛选,以及酶抑制剂的结构和机理表征。在2000年初,贾维斯(Jarvis)博士与他人共同创立了Impact Biosciences,并在其中担任副总裁&D,专注于哺乳动物细胞培养系统中的靶标验证。加入Impact之前,她曾在Ribozyme Pharmaceuticals,Inc.(RPI)及其衍生公司Atugen USA担任生物学副总监。在RPI,Jarvis博士领导了在肿瘤学,关节炎,心血管疾病和病毒学等领域基于寡核苷酸的治疗药物的发现工作,导致了两个计划进入了临床开发。她还曾与公司合作伙伴一起担任多个项目的项目负责人和科学联络员。在Atugen,她率先开发了Atugen的GeneBloc TM值 值 这项技术可用于基因表达的特异性调节,并实施了高通量筛选策略来验证各种人类肿瘤细胞系中的肿瘤靶标。作为Synergen的研究科学家(1992年至1993年),贾维斯博士致力于工程化基于蛋白质的炎症性疾病疗法。 Jarvis博士目前担任西雅图结构基因组学传染病中心的顾问。 Jarvis博士从明尼苏达州诺斯菲尔德的卡尔顿学院获得化学学士学位。她获得了俄勒冈大学的化学博士学位,在那里她的博士研究重点是噬菌体DNA复制的机制。


面试者 协作药物发现公司

 

是什么使得 艰难梭菌 ,请问双关语,但我无法抗拒,这么难吗?

它是在1930年代由丹佛大学的一对微生物学家发现的(Hall和O’Toole,Am J DisChild。1935; 49(2):390-402),他们正在研究新生婴儿肠道中的细菌。他们命名为“ 艰难芽孢杆菌 ”,因为在实验室中很难隔离和成长。该名称后来更改为 艰难梭菌。这是一种难以治愈的病原体的恰当名称。

 

我们知道如何 艰难梭菌 在广谱抗生素治疗下赢得肠道填充竞赛吗?我们是否知道化合物如何选择性地发生碰撞 艰难梭菌 ,还是仅仅是从表型筛选中观察到差异活性的观察结果,也许以后我们会了解它是如何工作的?

艰难梭菌 产生可在抗生素治疗后存活的孢子。当用广谱抗生素治疗人时,它会消灭肠道中所有正常细菌和  艰难梭菌 孢子弹起–发芽并传播感染。没有正常(友好)细菌的竞争, 艰难梭菌 过度生长会导致严重的腹泻甚至死亡。许多抗生素的光谱范围很广,因此对 艰难梭菌 。这包括万古霉素,万古霉素是经批准可用于治疗  艰难梭菌 感染(CDI)。我们认为,治疗CDI的更好方法是开发对ABS更具选择性的窄谱抗生素 艰难梭菌 .

抗生素的选择性(光谱)由几个因素决定,包括细菌种类中是否存在药物靶标,药物是否可以穿透细菌细胞壁以及药物是否受到外排(由药物泵出)。细菌)。我们正在开发用于治疗CDI的CRS3123。 CRS3123 停止 艰难梭菌 通过阻断特定的酶MetRS来生长,该酶对于蛋白质合成至关重要。事实证明,大多数正常的肠道细菌都具有不同形式的MetRS,不易受到CRS3123的抑制。因此,CRS3123的微生物选择性是不同细菌中目标酶差异的直接结果。–因此,从某种意义上说,我们正在利用这种偶然性。

 

在Crestone,您已经成功地同时推进了临床前和临床项目,您是如何做到的? CDD库 如何帮助您更经济地运行这些项目?

我们的临床计划得益于NIAID微生物学和传染病科的大力支持。他们赞助了IND并管理了I期临床研究,从而使CDI治疗这一有希望的战略得以在临床上发展起来,而当时很难为早期抗生素药物开发计划筹集投资资金。

(编辑’注意:NIAID微生物学和传染病科最近在CDD十周年社区会议上发表了演讲。看看 介绍 幻灯片以获取有关获得资金的更多信息。)

我们的其他主要计划是临床前阶段的项目,也已通过小型企业创新研究(SBIR)资助计划获得了重要支持。该程序涉及对革兰氏阳性细菌有效的新型DNA聚合酶抑制剂的药物化学铅优化。

CDD库 是后期铅优化的真正必不可少的工具,它使我们能够快速,轻松地存储和检索化学结构及相关数据。它是如此强大,但用户友好。我们过去曾使用过其他数据库平台,但是对于小公司来说,这些平台成本太高。此外,它们的使用非常复杂,这意味着宝贵的时间花在了专业培训上,因此小组中只有少数研究人员甚至可以使用它们。 CDD平台非常直观,使我们可以轻松掌握大量数据。

 

在CDD,我们通过与NIAID,BMGF,MM4TB和其他抗菌药物界的合作,与许多结核病研究人员进行了合作。您最近开始着手针对非结核分枝杆菌的项目。它们与结核病有何相似之处或不同之处?他们为什么重要?

非结核分枝杆菌(NTM)有时也称为环境分枝杆菌,因为这些细菌普遍存在于潮湿的土壤和河流系统中。与人际传播的结核病(TB)不同,NTM感染来自暴露于环境中存在的病原体,并在免疫力低下的患者中导致肺部或皮肤感染。 NTM感染的发病率正在上升。尽管结核病在世界范围内更为普遍,但在美国,现在的非结核性结核病病例要多于结核病。不幸, 治疗剂 开发用于治疗结核感染的药物通常缺乏针对NTM的活性,NTM的治疗选择受到严重限制。尽管结核病一直是广泛的药物发现工作的主题,但实际上还没有针对NTM的抗菌药物发现计划。因此,NTM带来了独特且资源不足的治疗挑战。

 

您已经能够鉴定出对所有与临床相关的革兰氏阳性病原体均具有活性的化合物?您能否就化合物的发现或作用机理分享一些有趣的事情?

我们有一个活跃的计划,旨在优化抑制PolC(革兰氏阳性生物中的复制DNA聚合酶)的化合物。它是抗菌剂的新型靶标,这意味着不存在预先存在的天然抗性。因此,我们的化合物已证明对所有临床相关的革兰氏阳性病原体具有活性,包括耐甲氧西林 金黄色葡萄球菌 (MRSA),耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐青霉素 肺炎链球菌 (PRSP)以及生物防御性病原体,例如炭疽。我们的化合物以三向复合物的形式结合到PolC和DNA上,阻止了进一步的DNA合成。停滞的复制复合物触发细胞死亡,因此这些化合物具有杀菌作用。

我们如何发现这个系列有点讽刺。我们最初筛选了一个小的化合物库来抑制细菌DNA聚合酶全酶,并且能够鉴定出多种抑制剂,但没有一种适合用作治疗药物。简而言之,我们空手而归。然后,我们在同一个文库中进行了全细胞筛选,发现了三种对革兰氏阳性菌具有杀菌作用的相关化合物。靶标识别研究使我们直接回到了DNA复制,并且我们能够明确地证明PolC是靶标。回顾过去,我们意识到我们的酶筛检方法不够灵敏,无法吸收所有相关抑制剂。特别是,它并非旨在检测与三磷酸核苷酸竞争的抑制剂(与本系列产品一样)。事实证明,PolC是表现出高“目标漏洞”的那些目标之一。即,即使在酶水平上的适度抑制也转化为对细胞生存力的显着影响。

 

您提到的三个项目的最终目标是什么(谦虚又大胆)?到底有什么手段? 

实际上,所有三个项目的目标都是相同的:我们正在尝试开发新颖的挽救生命的疗法来抵抗严重的细菌感染,包括那些由抗药性细菌引起的感染。

人们有时将其称为狩猎毒品。它从早期发现开始,找到有趣的化合物库并筛选出相关数据,然后进行大量的药物化学,微生物学和生物化学表征以及临床前测试。获得IND候选人后,重点将扩展到包括过程化学和毒理学测试。这甚至还没有考虑进行人体临床试验之前。这是一个漫长的过程,但却令人费解。您必须在乐观与现实之间取得平衡。需要出色的团队合作;要取得成功,您的团队必须在几乎同等的水平上保持精明,坚韧和幸运。

 

您发现什么新技术特别有趣?

我是晶体学的忠实拥护者,并且参与了与Emerald BioStructures的几项引人入胜的合作,这些合作导致了药物靶标的共晶体结构……一张图片价值一千字!尽管晶体学本身并不是什么新鲜事物,但是最近出现了许多技术和战略进展,极大地加快了该过程并扩大了易处理靶材的范围。

另外,我对全基因组关联研究(GWAS)颇感兴趣。当然,这不是我的领域,但是我很喜欢跟踪有关遗传学和疾病易感性之间关系的新兴信息。这是迈向个性化医学的第一步。

 

在使用CDD Vault之前,您是如何管理数据或进行协作的? 为什么选择CDD Vault,目前如何使用?

我们在上一家公司使用过Activity Base,但是当我们在Crestone创业时,这并不是一个负担得起的选择。在开始使用CDD之前,我们基本上是将信息存储在Excel文件中,该文件的搜索选项非常有限。我们根据可信赖的同事的建议选择了CDD Vault。

我们将CDD Vault用作存储化合物结构和所有相关数据的主要数据库。我们尝试上传尽可能多的数据,以最大程度地提高搜索潜力。我们还会附上相关报告,以便搜索结果可以提供更深入的信息。随着项目规模的扩大,除非您拥有CDD之类的工具,否则很容易迷失方向’s Vault.

 

您能否分享您喜欢CDD保险柜的前2-3件事?您希望我们接下来在哪里使用CDD Vault平台?

我特别喜欢能够进行子结构和相关化合物的搜索。我还经常进行多参数搜索,例如搜索显示出特定水平的微生物或酶抑制作用的化合物,并将其与另一个参数(例如蛋白质结合,代谢稳定性或溶解度)结合起来。我也喜欢最近的改进 我知道了 50 曲线拟合 使更容易固定或浮动上下边界的功能。

拥有更多绘图功能会很棒–能够绘制一个实验值与另一个实验值的关系图(甚至在3D模式下),并能够单击数据点并提取化合物信息。

 

您能否分享一下多年来与CDD作为一家公司的互动情况?

当我们第一次进入CDD时,我们的主要项目有上千种化合物,每种化合物都有数十个终点。上载大量数据并保持完整性是一项艰巨的任务。 CDD的员工非常了解他们的产品,并花了一些时间指导我们完成启动过程。从那时起,每当我们遇到问题时,CDD始终会迅速提供解决方案。

 

除了CDD Vault,您还使用哪些技术进行研究?

我们经常使用荧光或比色终点,对化合物的微生物和酶活性进行许多基于平板的测定。这是一种以受控,一致的方式生成大量有价值数据的有效方法……而活动数据就是“ SAR”中的“ A”,对吗?由于我们没有必要的设备或设施,例如代谢稳定性或 体内 测试。对于那些研究,我们使用专业的CRO。

 

你那一次难忘的互动’有一位杰出的科学家吗?

这些年来,我有幸与一些杰出的科学家合作。我的博士学位论文顾问Peter von Hippel博士是一位出色的导师和灵感。他特别擅长从基本的生物物理学观点分析生物学问题,而生物学观点通常会提供令人惊讶的力学见解。看起来复杂的大分子相互作用可以基于相当简单的潜在力来合理化。皮特(Pete)一直提倡使用“奥卡姆剃刀”(Occam's Razor)(偏爱于解释数据的最简单理论),并喜欢说“生物系统正处于不稳定的边缘”,这意味着如果生物大分子存在于生物大分子中将不会起作用。深势能阱(即高热力学稳定性的状态)。换句话说,动态的,反应灵敏的生物系统要求输入的微小变化会导致重大后果。一个例子是对信号转导的深远影响,这可能是由单个磷酸化事件引起的。

 

您如何在小组内部协同工作?谈论您与他人的合作–什么方法行之有效,什么会更好?

团队合作对于我们项目的成功至关重要。因为我们是一家小公司,所以每个人都习惯于在需要的地方进行推销,这有助于使事情顺利进行。我们定期召开团队会议,但老实说,许多关键沟通只是在实验室或午餐桌上非正式地进行。通过外部合作,从面对面的讨论开始确实很有帮助。建立个人联系之后,我们将使用电子邮件和电话会议来保持项目详细信息的顶部。

 

您如何成功为项目成功地且可重复地获得赠款资金?关键是什么?您从该过程中学到了什么(从作家和审稿人的角度来看)?

我们所有的项目都受益于强大的支持数据集,这些数据有助于解决可行性和成功可能性。在赠款申请中,阐明您的项目如何满足未满足的医疗需求非常重要。随着细菌的感染,耐药性的出现和致病性的提高对医学界提出了持续的挑战,因此很容易就具有重要意义。评论者还希望看到您已经彻底分析了策略中的潜在陷阱,并且您有替代策略可以克服问题。

 

谈论科学中的“啊哈”时刻吗?我有一个项目试图在其中鉴定一种基本的DNA复制蛋白 铜绿假单胞菌 (J Biol Chem。2005 280:40465)。基于与其他细菌物种的同源性,这一点并不明显,因此我们通过功能测定指导下的经典蛋白质纯化,分离了天然的DNA聚合酶复合物。这为我们提供了缺失蛋白的热门前景,我们通过肽质量指纹分析将其鉴定为与PA基因组序列中的“假设蛋白”相匹配。唯一的问题是天然蛋白质太大,无法用已公开的ORF序列解释。简而言之,事实证明,该神秘蛋白具有一个非规范的翻译起始位点,起始于上游的UUG而非AUG。数据直面我们,但我们必须跳出思维框去理解它–那绝对是一个“啊哈”的时刻。

 

在您自己的研究之外,什么是最有趣的发展或研究您’ve recently seen?

当对人类基因组进行首次测序时(不是很久以前),一个令人惊讶的发现是,很大一部分的基因组没有编码蛋白质,因此显得“垃圾”。出现了什么,部分归功于约翰等科学家的见解 Mattick(EMBO report,21:986,2001) 是无数不同的非编码RNA的广阔研究领域。不可低估生物系统中非编码RNA的重要性,对这一新的生物学领域的阐明一直对教条提出挑战,直到现在为止,教条一直被坚定地接受。让人回想起30年前的启示,即mRNA的表达实际上在时间上以及在不同细胞类型之间都受到调节。跟随这个新兴的研究领域,并反思我们共同努力解决的生物拼图游戏的巨大魅力,这非常令人着迷。

 

您能在Crestone之前分享一下您的行业经验,所学到的知识以及它如何对您有所帮助吗?

我的工作一直专注于开发治疗方法,但治疗方式和疾病领域却有所不同。我已经完成了蛋白质,寡核苷酸和小分子药物的发现。我在工业界的第一个职位是在Synergen担任蛋白质化学家,试图修饰细胞因子以制造受体拮抗剂来治疗各种炎症。然后,我去了Ribozyme Pharmaceuticals,该公司是基于对 Tom Cech的催化RNA。作为一种下调RNA表达的平台技术,它提供了一个机会,可以解决几乎任何治疗领域中的多种靶标。我参与了心血管疾病,关节炎,癌症和传染病的项目。在优化核酶的过程中,我们实际上找到了制造更好的反义寡核苷酸的方法,该公司最终将重点(和名称)转向了siRNA。在发表人类基因组序列的那段时间,我与人共同创立了一家名为功能生物基因组的起步功能基因组学公司,该公司致力于开发各种哺乳动物细胞培养模型中基于反义基因的基因敲除的表型效应数据库。但是,那是一个艰难的商业模式,所以我最终转向了其他机会。这包括SomaLogic的工作,研究适体的诊断应用。 2002年,我在Replidyne任职,从事抗菌药物的小分子药物发现。 Crestone的两个项目均源于Replidyne的临床前发现工作,并受益于Replidyne团队的丰富经验,从早期发现到临床和监管,不一而足。 Replidyne停止了其抗菌发现活动之后,我们很幸运能够获得这些程序的许可。

 

同样,您能否分享一下您的形成性教育经历,而不同的经历对您的职业生涯产生了影响?

最初,我想成为一名兽医。我以本科生的身份就读卡尔顿大学,由于没有“预科”专业,因此满足许多科目入学要求的合理选择是化学专业。卡尔顿(Carleton)拥有出色的化学系,一路走来,我对化学非常着迷,以至最终我去读研究生而不是兽医学校。我上了俄勒冈大学的研究生院,并获得了博士学位。 von Hippel博士在化学博士学位上研究了噬菌体T4中DNA复制的机制。我们的实验室隶属于分子生物学研究所,这是一个很棒的培训场所。俄勒冈州令人兴奋而又合议的环境证实了这样一种观念,即可以在协作,尊重和有趣的气氛中进行出色的科学研究。我在科罗拉多大学的卡拉·柯克高德(Karla Kirkegaard)博士实验室做博士后研究,重点研究RNA病毒的重组机制。尽管我后来的行业经验(见上文)跨越了许多不同的治疗领域,但我现在在Crestone的工作(研究DNA聚合酶抑制剂作为抗菌剂)使我回到了我的科学根基,这是一种乐趣,都是研究生的学习DNA复制和作为博士后研究传染病。


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