CDD Spotlight专访NIMH / NIH的Enrique Michelotti

2014年5月7日

“我认为最大的影响是学术界的人们,他们不习惯数据库,并且经过培训和使用,他们开始意识到拥有一个永久性的中央存储库功能强大,您可以在其中快速访问数据并最大程度地关联数据显着模式。我认为这是最重要的影响,因为它提供了这种新功能,甚至对那些不习惯数据库的人也很有用。它确实说明了易用性和整体设计 CDD库.”


Enrique Linkedin照片
恩里克·米歇洛蒂(Enrique Michelotti)博士

镍氢/镍氢,
计划总监
神经科学与基本行为科学系(DNBBS)分子图书馆和蓝图神经治疗计划

恩里克·米歇洛蒂(Enrique Michelotti)博士在NIH管理跨机构项目,包括横跨15个NIH研究所的蓝图神经疗法项目。 Michelotti博士在学术界和工业界都有多年的国际经验,曾在大小公司工作。他在制药行业的经验包括曾在Rohm and Haas担任研究员,并在Locus Discovery担任药物化学主管。


巴里·布宁博士访谈 协作药物发现公司

巴里·布宁
我以为我会从一个简单的问题开始,只是为了解释什么是蓝图。

恩里克·米歇洛蒂(Enrique Michelotti)
有两件事。一个是 蓝图 另一件事是 蓝图神经疗法. 让 ’s call 它 a 血压,蓝图和 血压N,蓝图神经治疗学。蓝图是美国国立卫生研究院的大型跨机构项目。蓝图神经治疗学是蓝图的一部分,其重点是与所谓的“大脑研究所”有关的项目,这些项目与精神健康,神经疾病,眼病,听力障碍等有关。现在,我们正在使用CDD的BPN是一个大型项目,试图开发或将命中率带到线索中,或将命中率翻译成一期临床候选物。 血压N是一个复杂的项目,因为它涉及从眼科疾病到精神疾病的各种生物学问题,目前,我们将CDD用作化学信息学数据库,我们将项目中生成的所有化合物结构以及通过这些化合物。

巴里·布宁
太好了’对人们来说是一个很棒的基本介绍。只是谈谈您在NIH在该项目中的角色,以及CDD如何支持BPN的目标(正如您所说的那样)。

恩里克·米歇洛蒂(Enrique Michelotti)
血压N的工作方式基于虚拟药物模型。有补充团体参加。一个是首席调查员,即提出项目的项目负责人(PI),该项目经过同行评审,以及是否’被接受后,PI将成为该项目生物学发展的关键部分。第二类是由NIH付费的顾问。这些顾问具有非常强大的工业制药背景,其中大多数来自大型制药公司,涵盖了分析开发,ADME专业知识,药物化学以及临床专业知识,然后还有CRO,即实际制造或运营的公司 体内 测试。我们有一个化学CRO,还有一个 体内/ PK CRO,以及GMP合成和配方CRO。 CDD正在帮助我们构建一个通用的数据存储库,因此团队中的每个人不仅具有不同的背景,而且还具有不同的地理位置(每个人都不在同一个“房间”中),可以在访问后快速访问数据。’生成,因此每个人都可以访问相同的数据。

巴里·布宁
我想补充一点,我想补充一点是,每个人都有权访问他们有权查看的任何数据,因此可以进行协作分区……就谁有权查看哪些数据而言,选择性共享组件至关重要。

恩里克·米歇洛蒂(Enrique Michelotti)
好吧,让我解释一下。这对于CDD来说是一个优势。我们从七个项目开始,然后发展到现在有八个项目,不久我们将有十一个项目,并且每个项目都是独立的,因此,在每个项目之间保持无干扰是非常重要的,因为每个项目的IP完全不同。我们’上一所大学或另一所大学,CDD允许我们创建正式孤立的流程,其中一个项目中的所有人员只能看到与该项目相关的数据,而其他人则看不到。根据我们决定并允许人们看到的内容,有些人(例如涉及多个项目的管理员或化学家)可以看到多个项目。数据分区权限严格控制了我们允许这些人看到的内容。

巴里·布宁
太好了,也许只是谈论其中所涉及的内容,因为人们都在不同的地方。您能谈谈CDD和NIH如何在一个月内从技术角度,还是从过程角度来启动和运行这些不同的项目吗?

恩里克·米歇洛蒂(Enrique Michelotti)
在此过程中,我们有两个截然不同的阶段。第一阶段涉及每个PI团队在访问BPN资源之前先前生成的所有历史数据。所有这些数据都必须放在CDD中。第二阶段是处理所有新生成的数据。新生成的数据相对简单,因为我们预先决定了如何构造模板。模板严格地确定了如何将数据放入数据库中,不仅确定了数据的种类,还确定了使用数据捕获的条件。历史数据是不同的,我认为’总是这样,因为显然我们不能 ’不能在事后更改它,因此数据库必须足够灵活,以允许以既与项目相关的方式上载此先前生成的数据,也与当时与项目有关的方式上载。上传到一起挖掘时最有用。在CDD人员的大量专家帮助下,这一切在CDD中都可以完美实现。在上载以及如何最佳地生成带有SMILES的Excel文件或以标准化,有用的格式上载数据以将其挖掘到CDD所需的SD文件方面,都提供了帮助。而且,正如您提到的那样,在七个项目中,一个月之内就完成了惊人的迅速。

巴里·布宁
我可以想象其他人会对我们的虚拟流程得到如此有效的管理感到惊讶,那么从您的行业背景来看,有哪些事情影响了有效的部署以及迄今为止已经进行的一些持续改进?所以那里’s是初始启动阶段,然后设置好之后,一旦完成,您将如何改进 ’已达到基准效率的第一级,如何达到基准效率的第二级,特别是在处理与不同小组合作时固有的复杂性时?

恩里克·米歇洛蒂(Enrique Michelotti)
项目启动并运行后,我们做了两件事。首先,上传了所有主要和次要测定的SAR数据。然后,我们还将体内PK数据上传到CDD。为确保没有遗漏,除了将关键的PK参数上传到CDD数据库外,我们还上传了完整的测定报告PDF,这确实非常强大,因为人们不仅可以访问体内PK的少数参数,但是完整的报告,这确实是对项目的最新阶段非常重要的事情之一。

第二部分是当我们开始BPN项目这个项目时,我们还对不同团队的成员进行了调查,以了解他们认为哪些改进将使他们更容易使用CDD,或者CDD并没有真正支持的某些新功能。那一刻。在调查之后,选择了许多改进措施,然后在与CDD人员讨论时,我们基于三件事确定了优先级。首先是BPN的需求。其次,考虑到您对更广泛的市场需求和发展的见识,CDD的需求对CDD更为重要。第三,基于完成的速度或成本效率。在过去的一年中,我们至少有20个想法。我们共同努力进行了许多改进,使从化学家到ADME专家再到生物学家的这一广泛人群更易于使用该数据库。

巴里·布宁
因此,至少对我来说,有趣的事情之一是涉及这些药物发现筛选项目的CNS科学的范围,广度。有研究阿尔茨海默氏症的项目’和脊髓损伤,以及该公司联合创始人最近赢得了 GPCR研究诺贝尔奖。您能否谈谈在创新生物学方面与实际应用药物发现方面之间的平衡,以及关于如何整合互补专业知识的一点点?

当然是为了什么’已经出版和公开发行的科学,您能否分享您如何’正在努力将其转化为新的候选药物,并最终如您所说地转化为临床药物…

恩里克·米歇洛蒂(Enrique Michelotti)
蓝图神经治疗学专注于与大脑有关的项目,也关注因生物学而风险更大的项目,比传统公司从事的项目更新颖,为此,涉及大多数人的生物学与BPN相关的项目非常新颖。新颖的生物学检测方法使其风险更高。正如您所提到的,我们有一些项目来自阿尔茨海默氏症’s,帕金森氏症,抑郁症,眼部黄斑变性,听力下降等。所有这些项目,我们都倾向于支持它们,因为新颖的生物学可以改变人们观察疾病的方式,而且正如我之前提到的,它们比制药业的传统项目更具风险。我们当然不’为了与他们竞争,目的是在项目完全或部分降低风险之后,该项目将由私营部门的某人负责。

巴里·布宁
所以我的一件事’我们注意到,NIH似乎有更多具有行业经验的人员参与了该计划。在蓝图中,我们与您一起在Locus Pharmaceuticals,Rohm和Haas以及拥有在Boehringer Ingelheim晋升为董事级别的Charles Cywin以及在NIMH拥有许多深厚行业经验的其他董事中具有行业经验。在NCATS,’NCATS的负责人Christopher Austin来自默克,也是来自NCATS的Jim Inglese和其他人,他们也来自默克,并且在Pharmacopiea拥有运行HTS的经验。

在NIH和这些合作中,也许您可​​以谈谈您的行业经验如何影响和影响您的工作。当您在Locus从事行业工作时,我们与您的一位同事曾经是过去的聚光灯,所以我很想知道从行业向NIH的过渡以及您在行业中学到的知识以及如何’现在正在影响您在NIH的工作。

恩里克·米歇洛蒂(Enrique Michelotti)
我已经在NIH工作了三年半,一直在NIH所谓的跨机构项目中工作,首先是在分子图书馆,这是一个涉及任何机构,NIH 27个机构中的任何一个的共同基金项目。 。现在,蓝图神经治疗学也涉及15个不同的机构。作为普通药剂师,让’这么说,我还没有特定的疾病重点,那就是我’与生物学之类的疾病没有什么联系,这种疾病可以更加专业化,多功能性帮助我处理了许多不同的项目或不同的背景,例如我需要在分子库项目和蓝图中进行的项目。行业经验通常还会带来某种程度的严格性,以推进真正重要的项目,尤其是在与没有第一手药物发现专业知识的人员一起工作时。有时在NIH,从生物学的角度来看,降低项目风险非常重要,当您进入第一阶段时,一旦有了良好的目标概念证明,就可以证明实际情况。甚至与过去的行业有所不同。现在,工业也在朝着这个方向大力发展。行业经验带来的第二件事是习惯了工作组,在该工作组中,不仅一个人可以使项目成功,而且您需要单击所有或每个区域,在诊所或市场中拥有一些东西,来自化学,生物学,临床以及所有IT专业知识等等,在我从事的这个大型跨机构项目中,这确实很重要。

巴里·布宁
你能谈谈你的事吗’我喜欢与CDD合作,’的进展顺利,将来的发展趋势如何?

恩里克·米歇洛蒂(Enrique Michelotti)
让 ’首先谈论的不是数据库本身,而是与CDD公司打交道。这些人员一直非常愿意和灵活地帮助我们为项目的福祉进行修改或调整。非常灵活,因此我非常感谢。它确实帮助我们以一种每个人都可以使用的方式获取东西。我们的用户来自数据库方面非常熟练的人,例如习惯于使用行业中非常复杂的药物发现数据库的人,他们不仅要处理数据库,还要处理复杂的,多参数,多维SAR搜索,然后再进行其他操作。极端的情况是,对于从未使用数据库做过任何事情的人们,这给培训带来了挑战,而为这样广泛的专业知识或理解水平提供最佳服务是一项根本性挑战。而且我认为我们已经设置的所有培训课程(其中有很多是针对不同的人量身定制的)非常有帮助,CDD非常愿意帮助我们做到这一点。

关于数据库,我很欣赏这种灵活性,它使我们能够将项目中的所有信息(实际上是各种项目中的信息)都存储到数据库中,并且具有不仅根据化合物,生物学和IC50进行搜索的相应功能,而且还能够按BPN编号搜索具有时限的报告和指标。这些报告显示了项目的具体进度或总体进度。这些不仅是PK报告,而且是传统上很难在数据库中专门跟踪的其他生物学报告。

总而言之,我认为CDD人员愿意与我们一起工作的两件事是一个优点,第二个优点是数据库固有的灵活性。

巴里·布宁
那’与我们的非常一致’一直在我们这边看到挑战和挑战’s needed. I’很好奇,在您开始使用CDD之前,如果没有数据库就无法管理数据或进行协作,并且在您知道数据库将无法很好地工作之前,这是怎么回事?您能否谈谈管理协作项目之前的情况以及之后的情况?

恩里克·米歇洛蒂(Enrique Michelotti)
当我们开始蓝图神经治疗学时,我们立即意识到我们需要一个数据库,并且我们’将有一个中央的永久数据存储库。当我们在2010年初,2010年初启动该项目时,我们想到要建立一个数据库系统,而在我们评估的众多数据库系统中,我们决定使用CDD。因此,BPN从以CDD为提供者的数据库开始。例如,在分子库等其他项目中,情况完全不同。 PubChem是数据的存储库,搜索在PubChem中进行。那是一个公共系统,它是具有不同功能类型(例如,与其他NIH数据库的直接集成以及作为公共存储库)的不同类型的系统,其中的搜索不如您在CDD或其他领先版本中看到的那样发达。商业数据库。因此,在CDD之前或之后,我无法在BPN中发表评论,因为我们是从CDD开始的。

巴里·布宁
让 me ask the last CDD question, and then I’我将只讨论一般的科学问题。因此,当您查看在协作项目中使用CDD的影响时,您能否谈谈对生物成分的影响,生物学家在不同位置运行屏幕,化学家在分子上工作,然后由NIH管理项目。您能否谈谈对不同类型的用户产生的切实影响?

恩里克·米歇洛蒂(Enrique Michelotti)
影响尤其在于立即拥有适当的访问权,以便为项目做出有意义的决策。我们在BPN中的运作方式是,有整个团队参加的预定会议或预定电话会议,并讨论了数据,然后讨论了如何基于该数据前进。这些电话会议每两周举行一次,因此每两周会有一个时间段,特别是电话会议之前的两天,所有新数据都存储在CDD中,因此人们有时间在知识上真正地评估和讨论电话会议中的数据。因此,使用CDD或类似数据库的积极影响之一是,它确实迫使每个人都按计划进行,不仅要读取上载的内容,而且要按一致的时间表进行上载,这在虚拟制药中非常重要项目,而我们希望跨分布式文化和地理区域采用同样的严格度。当人们在– let’s在传统的实体药房中称呼它,每个人都在一个地方,因此数据就在那里,而对于我们来说,情况就不一样了,如果我们没有一个协作数据库就可以使每个人都可以安全,有选择地上传数据,适当的数据访问查看特权。因此,拥有此协作CDD Vault数据库后,CDD与严格按照每两周一次上传一次数据并每两周讨论一次数据的过程相结合,确实产生了最大的影响。

巴里·布宁
只是从不同成分的利益上来说…就像以前可能曾经使用过或从未使用过数据库的生物学家观点,或者曾经拥有过数据库的行业化学家以及具有不同角色和职责的经理一样……

恩里克·米歇洛蒂(Enrique Michelotti)
我认为最大的影响是学术界的人们,他们不习惯数据库,并且经过培训和使用,他们开始意识到拥有一个永久性的中央存储库功能强大,您可以在其中快速访问数据并最大程度地关联数据显着模式。我认为这是最重要的影响,因为它提供了这种新功能,甚至对那些不习惯数据库的人也很有用。它确实说明了CDD的易用性和总体设计。来自行业的人们已经习惯了数据库。他们只是很快地融合在一起,实际上有趣的事情之一就是改进数据库的不同类型的建议。他们中的许多人来自了解数据库的人,但是其中许多人(尤其是在易用性类别中)来自相对天真的数据库用户,这确实很有趣。但同样,最大的影响是对具有不同专业知识水平的合作者的多样性有所帮助,但主要是对很少或根本没有数据库专业知识的人们的帮助。从某种意义上说,他们受益最大,因为从没有数据库的药物发现转为使用CDD时,他们从无到有变成了有用的东西。

巴里·布宁
因此,在这里进行一些调整是我在这些Spotlight访谈中喜欢做的事情之一,因为我们最初都接受过作为科学家的培训,而不受我们在职业生涯中最终会做的不同事情的困扰,所以我们只是在询问形成性的科学经验或令人难忘的互动’在您的职业生涯中与另一位杰出的科学家见过面。它可能是NIH之前的事情,也可能是您在其他一些项目中的事情’我曾在NIH或这家医院做过,但是有些事情值得纪念,有些“ah-ha”,一些见解。我认识你’已经成为许多企业的一部分,无论是直接管理还是管理它们。你能分享一些有趣的东西吗’发生在各种科学项目中?

恩里克·米歇洛蒂(Enrique Michelotti)
我很早就开始从事杀菌剂的研究,并从一个主要的项目开始,现在有一个商业化的化合物,区分毒性和活性是至关重要的。那是我第一次接触SAR项目。重要的是拥有正确的计算工具,而不仅仅是数据库,数据库对于能够关联和区分植物毒性或细胞毒性水平以及活性至关重要。后来,我转到了使用组合化学和平行合成的其他药物化学项目,在该项目中,再次重要的是,让数据库不仅在使用时关联和使用数据,’制作,还可以计划和组织测试。为了全面,高效地完成整个过程,拥有数据库至关重要。然后,当我在Locus Discovery和Locus Pharmaceuticals任职时,这是一次非常好的变革性经历。他们是一家基于结构的公司,在该公司中,不仅通过蒙特卡洛方法对分子的设计进行了计算,而且还通过预测变量对每个目标进行了评估,以了解 先验 原则上讲它们有多好,然后再制成化合物。整个数据库都对其进行了跟踪,以最终在测试中看到结果,并且不仅将生物学和化学相关联,还将预测相关联。因此,存在一个立即反馈循环来评估计算工具。从成为化学家,合成化学家到能够理解所有这些计算方法以及更多的整个药物发现过程,这确实是一个有趣的过程。


该博客由CDD Vault社区的成员创作。 CDD库是托管的 药物发现信息学 安全管理私人和外部生化数据的平台。它提供了核心功能,包括 化学注册, 结构活动关系, 化学品库存电子实验室笔记本 能力!

CDD库:您的整个项目团队都会使用的药物发现信息学!