CDD Spotlight专访viDA Therapeutics Inc.的Dale Cameron

2014年7月28日

“这是我职业生涯中的第一次,创造力和创新思维使混合和匹配许多不同的,不相关的工具得以完成他们原本不想要的事情,从而产生了立竿见影的效果。并对我们的研究计划产生积极影响。我必须承认,这完全是无法发表的作品,但是…我们自己的晶体结构最终会在程序的某个时候出现,与我们的模型的手工模型相比,我们非常接近,晶体结构简单地验证了我们的模型,对于计算化学家来说,非常令人满意。”


Dale_Cameron

Cameron博士现任药物化学副主任,并担任名义药物发现主管 viDA治疗学 公司位于加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华市。在过去的18年中,他的专业经验包括在小型和大型制药公司担任计算化学,药物化学和知识产权(IP)的各种职务,并担任私人顾问。从2009年到2012年,他担任两家公司的顾问,担任各种职务,包括计算化学,知识产权和业务发展支持。在此之前,他曾在当地生物技术公司MIGENIX(以前称为Micrologix Biotech)担任过多个职务,最近担任研究总监(抗感染剂)和知识产权经理(同时担任职务),并负责药物发现研究活动。在抗菌,抗病毒和抗真菌程序中。他还管理IP产品组合和其他角色,包括评估潜在的许可机会。在此之前,Cameron博士在美国QC拉瓦尔的勃林格殷格翰(加拿大)有限公司工作了近6年,最近担任结构化学研究部负责人,计算化学高级研究科学家。作为团队的一部分,他被授予2000勃林格殷格翰R&因在鉴定BILN2061中的作用而获得D奖,BILN2061是第一个进行人体临床试验的丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂。他是30多种科学出版物的合著者,并且是至少12个专利家族的发明者。他拥有化学理学学士学位(荣誉,专业)和博士学位。女王大学的化学专业。


面试者 协作药物发现公司

作为研究者社区,您如何看待艾滋病毒与丙肝病毒之间的关系?对于将来我们可能还没有遇到的抗感染药物发现项目(即将来会出现的新病原体),有什么教训(如果有的话)?

作为研究两种病毒,但更专注于HCV的研究人员,我认为我们做得很好。我回想起HCV研究的开始,我们知之甚少,但是,尽管它们之间有很多差异,但我们还是多少依赖于HIV成功地思考如何应对HCV。我想认为HCV蛋白酶制剂的最初和持续成功以及其他制剂的未来为继续参与新病原体的开发计划提供了支持。我的希望是,该行业还留意到那里的许多警告,并重返抗菌领域。

 

您能否谈谈基于新确定的一种称为Granzymes的颗粒分泌酶家族的病理作用的viDA Therapeutics专业知识?

viDA治疗学 Inc.依靠不列颠哥伦比亚大学(UBC)的David Granville博士的专业知识为基础,主要是Granzyme B(GzmB)。他的研究表明细胞外GzmB在许多领域都发挥了作用,但最近在光老化,伤口修复和腹主动脉瘤中发挥了作用。我们的目标是通过特异性敲除细胞外GzmB干扰正常愈合过程的能力来影响组织修复。我们目前的重点是针对盘状红斑狼疮(DLE)的局部治疗。

 

您在viDA Therapeutics的团队如何团结在一起的?

创始人戴维·格兰维尔(David Granville)最初与我们的首席执行官阿利斯泰尔·邓肯(Alistair Duncan)联系在一起,他曾在制药行业担任过Chromos Molecular Systems的首席执行官,在当地的一个水坑里举行了无数次讨论之后,viDA诞生了。该公司一直在虚拟运营,但是从那以后,根据需要发展起来,可以在UBC的Graville博士实验室以及我们办公室的其他地方看到一个内部生物学实验室,从而使公司的虚拟面不断向前发展。共同的目标是开发一种抗GzmB药物,该目标使我们所有人不断走向成功。

 

在LinkedIn上,您提到自己是“具有在内部和外部CRO团队中管理经验的动手领导者” –您能否扩展一下对您的意义以及CDD Vault的原因和方式,您的经验和工作风格偏好?

我是一个动手的人,所以无论我从所管理的科学领域走多远,我仍然喜欢弄脏自己的手,在可能的情况下,但至少是比喻性的,以便我能尽力而为我的团队。我认为建立一支相互尊重的团队,对团队/设施具有的技能和局限性有充分的了解,并始终朝着相同的共同目标前进是很重要的。当公司的一部分位于公司内部(以及在偏远地区),而部分来自公司外部的合同研究组织(CRO)时,这可能是一个挑战。例如,我们将所有合成化学业务外包给加拿大的CRO。尽管所有化合物设计都在viDA内部进行,但我们将尽最大努力尽可能地将CRO的化学家视为团队成员,使他们了解该计划的进展以及viDA正在进行的重大进展,即使其中一些不是日常工作所必需的。对我而言,重要的是,我们团队的所有关键成员(内部或外部)对我们的前进方向都有良好的“感觉”,并且迫切需要保持研究的进展。

CDD非常适合虚拟公司的账单。过去,我曾使用过其他系统,这些系统不仅需要全职的IT支持人员来保持它们的运行(尤其是在每次新的Microsoft Windows更新之后),而且还需要兼职的至少一名科学人员(通常是更多)角色,以支持软件的科学方面,并推出需要实施的新模板,新方法等。除了基础设施成本之外,这还降低了生产率,因为那些人​​在执行简单的支持任务时并未在毒品计划上进行创新。我不想浪费我团队中任何宝贵的一员,因此有了CDD,IT专业知识就集中在CDD上(并且是透明的),而且我几乎可以即时访问科学支持结构,以应对所有无法快速解决的问题。解决我们的问题。更不用说我们不再需要在基础架构上花费一些现金(由于软件即服务模型),新协议的建立时间和新数据的加载时间非常小。这使我们的团队可以在一个无缝且轻松的环境中共享所需的所有数据(甚至可以在智能手机上远程共享),而不会陷入麻烦的流程中,甚至不会束缚在办公桌前。

因为CDD Vault是基于Web的,所以无论何时我在异地访问我们的CRO组时,甚至在共享桌面时几乎都可以轻松地使用它,因此他们可以根据需要直接查看我们的数据,而无需大量的准备时间。尽管我们不给CRO直接访问CDD保险柜的权限,但对于我们这里的混合操作而言,它仍然是非常宝贵的工具;我无法想象我们会取得成功’过去几年没有CDD保险柜。

 

为什么有些研究人员在计算工作方面更好,而另一些研究人员在实验方面更好?怎样才能充分利用两者的优势来加速现实世界中的药物发现?通常,尤其是考虑到CDD Vault中的新CDD视觉模块和“构建模型”功能。

这是个好问题。我认为两者之间的联系非常紧密。两者都需要对要测试的假设进行概念化,并且都需要对您可用的方法有充分的了解,并需要充分利用这些方法所需的技术。两者都必须对陷阱和警告标志有一个很好的了解,如果您的分析有价值或令人误解。因此,最后,我认为这可能只是归结为“手”之类的事情。我知道,实验工作总是让我兴奋,但是在进行实验时我从未找到合适的“感觉”。我对这些概念和取得的结果感到很兴奋,但是进行实验并不适合我。我的手只是不适合自己。我喜欢计算方面的知识,因为我可以将一堆处理器放在一个问题上,从事其他任务,并以这种方式隐喻地弄脏我的手。只需单击键盘按钮即可。

我认为我处于“万事通”的理想状态,因为我对实验和计算方面有很好的了解,并且我看到将两者融合的价值,因为它们都有自己的长处,并且当两者结合时,两者的成功将大大提高。有时只有在计算工作支持一个假设胜过另一假设时,才能解释实验工作。当然,当可以集成实验知识来专注于您需要的领域时,计算工作也总是会得到改善。就像一个勤杂的杂工一样,您必须认识到正确的工具,可以有效地使用它,并愿意尝试新事物以达到期望的目标。

我认为CDD Vault的实验和计算的无缝集成是一个很好的开始。建立基于实验的假设;对于那些生活在这两个世界之一中的人来说,看看如何用计算方法检验该假设可能会大开眼界。在前进的过程中,我看到越来越多的混合实验家/计算的万事通。尤其是随着使他们蓬勃发展的工具变得越来越主流,越来越多的公司开始采用这种新模式。

 

告诉我您最近在viDA Therapeutics上所做的研究以及您之前的工作吗?

我在viDA上的工作重点是开发新型的选择性GzmB抑制剂(一种丝氨酸蛋白酶),可以将其开发为局部用药。为此,我们将计算化学,结构生物学,生物化学,药物化学和合成化学混合在一起,在公司内部或外部相对无缝地工作,并与CDD集成,所有这些都致力于实现我们的目标。在使用viDA之前,我有机会在Laval的Boehringer Ingelheim的一家大型药房工作,在温哥华的Micrologix Biotech / MIGENIX的一家小型药房工作,以及最近的一次咨询工作。年份。我在这些不同的环境中积累的丰富经验,致力于解决许多不同的问题,这使我成为今天的研究员。从各个方面看待事物有很好的好处,这使我真正采用了标语“做你应该做的事,而不仅仅是你可以做的事”。这看起来似乎很明显,但是当您感觉到这对日常工作意味着什么时,它会极大地解放。在大型制药公司,作为一个拥有不同专业知识的更大团队,我们所有人都尽了自己的能力,以建立一个非常有说服力的故事。当然,这意味着使用了许多资源,而不一定获得成功的明确途径,并且在某些方面,冲突而不是团队合作,因为个人继续尽其所能,即使这并没有影响计划的积极变化。在其他小型公司中,您经常会遇到技能支离破碎的小型团队。重要的是要认识到所需的最少信息,并明确地着眼于此,您可以最好地利用所需的资源,以首先完成需要做的事情(做应该做的事情)。在咨询环境中,应始终混入一些“做客户想要做的事”,但重要的是要始终观察并找到最佳的前进道路,以免浪费时间和精力,这样您就可以最大程度地增加客户的投资,以达到他们需要去的地方。

 

最终目标是什么:谦虚又大胆?

viDA的最终目标?我猜他们就像其他许多公司一样……为您的投资者赚钱,开发一种可以帮助人们的药物,在同行中树立恶名和尊重……常见的犯罪嫌疑人。我们的近期目标更有根据。我们希望在目前专注于DLE的局部药物开发途径上开展工作,希望我们能在尽可能短的时间内看到花费最少现金的概念验证。随着新的药物研究模式涉及更多需要开展早期工作的小公司,我们认为这是取得进步并引起关注的最佳方法;这将是使GzmB抑制剂进入可以帮助处于GzmB相关疾病风险中的人们的最佳整体方法。如果我们能够改变DLE患者的生活,那将是其他人的起点。

我自己的目标?他们已经集中了一段时间了。基本上,我希望我的职业生涯能有所作为,因此,如果我能够成为一名成功的毒品猎人(拥有获批准的毒品),那显然就是盖帽。但是,目的地并不是全部。这是您到达那里以及与之分享的人们所走的道路,这将为您带来丰富的生活。因此,我的近期目标是娱乐,享受小小的成功,在挫折中跋涉,继续前进,同时与一群想法相同的人在一起。

 

您如何使用CDD Vault?为什么?

CDD是我每天生活的地方。这是我们讨论和共享新数据的会议室。当我寻找新的结构时,这就是产生想法的地方。这确实是我们研究计划的基础。我们采用的每一种检测方法或技术都会一次或一次被卷入CDD Vault,这样我们就可以最小化迫使人们在会议设置中查看新数据的需求。我们的团队会在需要的时候,需要的地方,无论出于何种目的使用它,以使我们尽可能地高效。触手可及的所有数据是一个真正的好处,并且正在帮助推动我们的程序。

 

您最喜欢CDD Vault的2-3件事是什么?

有很多,但我认为最重要的是:

  • 它既坚固又灵活,同时使用起来也不难–化学结构的处理非常坚固,因此我知道正确处理具有不同结构的新化合物。同时,我不是不能做某些事情。到目前为止,我已经找到了一种几乎可以做我想做的所有事情的方法,并且使其能够正常工作的成本远远低于我使用过的任何其他产品。
  • 基于Web,它使我可以完全自由地选择何时何地可以查看数据,这使我能够及时,更好地访问数据,而又不受传统环境的束缚。作为小型虚拟公司的成员,这是很大的好处。
  • CDD的员工是一笔巨大的财富。这不仅是一个很大的好处,而且不仅可以在您与支持人员联系时得知,您的问题将得到有效,及时的处理,而且支持人员“会感到很痛苦”,并且会尽一切努力来获得答案。您,无论多么简单或困难。将所有这些与出色的个性和出色的沟通技巧融合在一起,可以带来令人愉悦的全方位体验。关于在业务的支持和业务方面与Charlie和Sylvia合作的说法,我还不够。

 

您希望CDD Vault最好的前2-3件事是什么?

老实说,该产品除了在我使用过程中一直在不断改进之外,什么都没有做。我看到了我不断提出的想法和要求,并且产品的增长非常惊人。与任何简单易用的SaaS产品一样,有时会存在难以限制的局限性,但是在大多数情况下,我现在希望看到的东西很少。我认为可能会更好的大多数事情都是非常小的技术项目,例如能够查看化合物的所有计算出的pKa值(而不仅是最强的化合物),或者具有相同的两组剂量响应数据化合物(在同一块板上)不能组合在一起,以生成一条IC50曲线,这在您测试板位置对IC50的影响之类的时候是这样的……话虽如此,这些很容易以其他方式处理。

如果我想在CDD保险柜中看到一件事,那就是可以在我的保险库中包含两种类型的化合物;真实和虚拟(具有两种不同的编码方案)。我一直强烈认为,公司拥有的化合物的主要数据库必须是“真实的”。意思是,当我给它分配一个特定的代码时,我知道化合物一次存在(或存在)。虚拟图书馆正在成为推动研究的巨大工具,但它们很快就会变得庞大,并且在没有实际数据的情况下,它们可能只是价值不大的大型图书馆。我不允许将虚拟化合物提供给我们的公司代码之一,因此对模型的使用有所限制。我希望能够对虚拟化合物使用单独的代码,以便我可以a)在CDD Vault的内部和外部测试假设,同时仍保留虚拟化合物的记录,b)充分利用模型,以及c)允许CDD保险柜将成为我进行外部CRO综合目标跟踪的协作工具。例如,当我设计一种化合物时,它会进入我的旧LICSS / Excel跟踪系统中(有关此问题的更多详细信息,请参见后面的问题),我们在那里跟踪合成,直到合成完成,然后将其放入CDD Vault。如果我们具有虚拟化合物的功能,则可以在CDD中直接对其进行跟踪,并使整个过程更加无缝。

 

你最难忘的互动是什么’我曾与另一位杰出的科学家– and why?

我在皇后大学(Queen’s University)攻读了本科和博士学位后,有机会见过Alfred Bader几次。 Aldrich Chemicals(多年研究化学的标准)的共同创始人Alfred是女王大学的校友和大力支持者,因此他经常来访问我们。一直对科学充满热情,即使在职业生涯后期,他也强调需要全面发展,因此对艺术的接受程度几乎与科学一样。他曾经讲过有关Aldrich目录当时所用的各种封面艺术的故事(现在印在了 Aldrichchimica Acta)。他的热情并没有失去我,部分是由于看到他沉迷于非“科学”的创造力,我开始拥护自己的创造力,直到今天,我对健康良好的性格保持了健康的态度。 ,因为我仍然是一名业余摄影师,所以我尝试以“非科学”的方式运用阿尔弗雷德(Alfred)的风格来发挥自己的创造力。他是我记得认识的第一位科学家,他过着像他的科学生涯一样活跃的非科学生涯,我一直对此表示钦佩。

 

什么技术(没有’不需要只关于CDD)您是否将其用于研究?为什么?

作为跨学科药物发现团队的一部分,这意味着我们可以使用各种工具来推动我们的进步,尽管作为一家小型虚拟公司的一部分,我们还必须承受集团能力的各种限制,而这些限制通常这使我们很难利用“最新,最伟大”的技术。话虽如此,我没有时间解决我们可以使用的所有工具,但是我们在推进过程中确实依赖关键方面。例如,计算化学工具(例如构象建模和虚拟筛选)和结构生物学/研究工具(例如X射线晶体学)对于产生新的想法是无价的。它使化学工作可以集中在看起来很有希望的想法上,而不需要在每个阶段进行实验验证。显然,我们确实会优先考虑不同的化学系列,并依靠实验来推动成功,因此一旦设计了新化合物,我们就会与合成化学CRO团队紧密合作,通过多种方法来构建各种化合物。合成后,我们在很大程度上依赖于测定技术(荧光筛查,384孔板处理等)和内部生物化学,将数据输入CDD Vault,以使迭代过程重新开始。在此过程中使用了太多工具,以至于进入细节将成为整个单独对话的主题。不过,老实说,我们不在新技术或新技术的最前沿。相反,我们使用久经考验的工具来推动我们的研究项目前进。

 

您如何在小组内部协同工作?谈论您与他人的合作–什么方法行之有效,什么会更好?

协作方法取决于小组和所需的职能。作为一家虚拟公司,大多数情况下意味着我们有很多不在viDA内部的部分,这意味着卓有成效的协作需要使用我们可以使用的任何工具进行无缝的通信。 CDD库是其中一些通信的基础,但同时也使用许多其他工具。

理想情况下,最好的工具是最易于使用的工具,并且包含协作所需的数据,同时对数据安全性拥有最大的控制权,同时又保持易于管理且价格合理的环境。

 

谈论‘ah-ha’在您的职业生涯中从事科学或商业活动的时刻?

我很荣幸能成为许多人的一份子‘Ah-ha’是我职业生涯中的重要时刻,因为我在非常活跃的研究小组中度过了很长时间。其中许多围绕着寻找直到某些触发事件才不清楚的两件事之间的联系。我会告诉您一个在我职业生涯早期对我产生影响的事情。

在Boehringer Ingelheim的职业生涯初期,HCV蛋白酶项目的初期(90年代中期至后期),我们没有感兴趣的目标的晶体结构信息。 Agouron(现在是辉瑞公司的一部分)已经发布了该结构,但当时并不需要在发布时发布该结构以供公众使用,因此实际的3D坐标尚未公开可用(并且不会使用一年)。鉴于蛋白酶和具有相似折叠的其他蛋白酶之间的序列差异很大,我们认为仅进行具有许多序列差异的同源性建模将无济于事。那时,我意识到纸上已经提供了Agouron结构的α碳迹线(以立体图显示)。由于α碳原子之间的距离相对固定,使用数字化方法,我可以获取α碳迹线,并在我们的建模软件(从2D图片生成3D坐标)中重建它,并使用提供的其他各种图像,我们可以有效地将关键侧链和酰胺键置于相对正确的位置,以便我们可以设计关键活性位点的模型以开始对接自己的化合物以生成假设。我们过去称其为“模型的模型”。

对于这么简单的事情来说,似乎有点奇怪‘ah-ha’那一刻,但那是我职业生涯中的第一次,创造力和创新思维使混合和匹配许多不同的,不相关的工具,可以做他们原本不想要的事情,从而产生结果对我们的研究计划产生了直接而积极的影响。我必须承认,这完全是无法出版的工作,但它是我们当时唯一与我们的竞争对手抗衡的工具。最终结果是我们的团队有能力推动BILN 2061成为在人体中测试的第一个HCV蛋白酶抑制剂,我们证明了您可以大幅和立即降低人体的病毒载量。我们在《自然》杂志上发表了这项工作,尽管BILN 2061并未将其发布为商业版本,但这是对该概念的验证,并且是该领域其他人不断创新的灵感。实际上,今天在BILN 2061中观察到的关键结构发现确实存在于蛋白酶抑制剂中,并使其得以商业化发布。我们自己的晶体结构最终会在程序的某个时候出现,与我们的模型手工模型相比,我们非常接近,晶体结构简单地验证了我们的模型,对于计算化学家来说,非常令人满意。今天,这种创造力仍然存在,并定期渗透到我的研究中。

 

在您自己的研究之外(它可以是竞争对手或无关的小组),什么是最有趣的发展或研究您’最近看到过,研究者群体可能会广泛感兴趣的东西吗?

我认为最近我看到的最有趣的事情都来自去年由OpenEye Software的Anthony Nicholls主持的戈登计算化学研究会议。这次会议的目标与往常有所不同,他将整个程序的重点放在可再现性,错误处理和统计/验证等方面,以便实验人员和计算人员可以更好地了解彼此的“世界”,并建立两者之间更好的桥梁。在那次会议之前,我将分享我一直未曾意识到的一项努力,我认为这对使我们的行业以及支持该行业的学术界在整体上更负责任和有用方面大有帮助。

科学交流(Science Exchange)首席执行官伊丽莎白·伊恩斯(Elizabeth Iorns)谈到了“可复制性计划”,该计划的重点是提供在独立实验室中复制关键研究以验证关键观察结果的方法。这对于我们这个新时代至关重要,因为新时代的重点是不断前进,而不是看看您所做的事情,并确保您没有犯错误。现实情况是,大多数学术研究人员都因为发表而不是验证发表的作品而获得奖励。因此,与期刊影响和撤稿次数之间的关系正迅速变得令人不安,这使一些人说,当今至少有50%的学术研究是不可复制的。请参阅此链接以了解一些 通用规则 适用于在设计,执行或发布时未考虑在内的研究。

我认为这 科学交流 这是科学领域的一项奇妙进步,因为它是一种在无缝环境中向几乎任何人提供验证服务的方式,因此您可以在着手进行野蛮工作之前,确保文献中的观察是真实的并且可以信任的。鹅追逐,或者更糟的是,没有踏上什么可能是美好的前景。这种举措很好地证明了科学家如何认真对待自己的领域,并通过逐案解决验证问题,使整个社区更加负责和准确。尽管这不是一项巨大的科学发现或新技术,但我认为这项倡议以及其他类似倡议将彻底改变我们科学前进的方式。

 

在使用CDD Vault之前,您如何管理数据或进行协作?

在使用CDD Vault之前,我使用了多种方法来存储数据。早在我们看来,Excel被证明是最有用的生物学数据,但我们也确实使用Prism来计算汇总数据(如IC50值),因此这意味着大量的转录,这可能会带来很多错误并且在缺乏方面会受到限制。实时更新。这些汇总表是使用SharePoint或Microsoft 365共享的,因此团队中的每个人都可以保持最新状态。这些共享工具可以通过多种方式通知员工基本文件的更新时间,以便他们可以根据需要将新数据的通知“推送”给他们。

对于化学,我始终对每个结构都有一个molfile,以标准方式绘制,因此我们可以将数据加载到将来的解决方案中。对于日常跟踪,我们将Excel与名为的插件一起使用 LICSS,这是一种简单的方法,可以使用SMILES字符串以“面向未来的”格式存储结构数据,从而免费向Excel添加一些化学功能。我与化学CRO团队共享了此“化学感知”跟踪Excel工作表(使用诸如DropBox之类的共享Internet存储选项),以便我们不仅知道自己做了什么,而且还计划知道要做什么。

这种方法的组合使我们具有良好的协作能力,同时仍保持对数据的安全保留。不利的一面是维护这些工具所需的大量工作。 CDD库确实利用了所有协作能力,将其打包成更好的程序包,添加了更多功能,并使其更易于使用和维护。

 

您为什么选择CDD Vault?回想起来,为什么要做出一个好决定呢?

过去使用过许多工具,我想要的东西具有我所需要的严格性,而实际成本(许可,设备,员工等)却并不像我们以前那样令人望而却步,并且继续成为一家小型虚拟公司,需要最小化基础架构。 CDD库及其SaaS模型对我来说是迄今为止最好的解决方案,在与团队会面并看到产品中可能的严谨性并同时看到灵活性之后……我被出售了。如果您问我,CDD Vault绝对是一个不错的决定。这是我们取得成功并保持专注于目标的原因的一部分。


该博客由CDD Vault社区的成员创作。 CDD库是托管的 药物发现信息学 安全管理私人和外部生化数据的平台。它提供了核心功能,包括 化学注册, 结构活动关系, 化学品库存电子实验室笔记本 能力!

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