CDD Spotlight专访Paul Humphries,《重置疗法》

2014年4月17日

“作为一家公司,我们所有人都必须具有表型药物发现的心态,这意味着我们必须为通过可调节生理终点的任何区室(肝脏,CNS等)起作用的任何靶标(或研究未知靶标)做好准备。任何疾病。我不再是从事代谢疾病研究的基于靶点的药物化学家,而是从事与疾病无关的3d捕鱼达人节律调节器的表型药物发现科学家。这是我职业生涯中激动人心,富有挑战性和巨大回报的部分,我很乐意与Reset团队合作,为这一新颖的科学领域中的药物发现创造新的途径。”


保罗·汉弗莱斯
保罗·汉弗莱斯(Paul Humphries)博士
Humphries博士是Reset Therapeutics公司化学科学副总裁。在此之前,他是辉瑞公司(Pfizer)的高级首席科学家,从事代谢性疾病领域的研究。在辉瑞公司任职期间,汉弗里斯博士参与了多个计划,最终在四个后期项目中向美国食品和药物管理局提交了七份新药研究报告。他还负责许多早期项目的通过/不通过决定。汉弗里斯博士撰写了25余篇有关广泛主题/药物目标的科学文章和专利,并于2005年获得了辉瑞全球兰德成就奖。

在辉瑞的职业生涯中,汉弗莱斯博士领导或曾经是许多成功的项目团队的成员。这些团队在发现和开发可用于治疗癌症,糖尿病,代谢综合征和骨质疏松症的研究分子方面发挥了重要作用。他获得了博士学位。他来自英国谢菲尔德大学,并在佛罗里达州立大学进行了博士后研究。


面试者 协作药物发现公司

告诉我有关3d捕鱼达人节律改变疗法的具体挑战。我确信这些终点和生物标记必须非常独特。

与基于目标的项目相比,从事3d捕鱼达人节律调节器的工作肯定会遇到更困难的挑战,在这些项目中,您的目标会在24小时内不断表达。我还认为,即使对于基于目标的项目,大型制药公司也忽略了许多3d捕鱼达人节律科学。例如,许多排毒途径都是3d捕鱼达人节律的,因此药物的给药时间取决于给药时间,生理途径是3d捕鱼达人节律的,并且药物的代谢速率不同,尤其是在一天的给药时间中,有很多论文会影响肿瘤药物的疗效和安全性(时间药理学)

我们的主要检测方法(由Tod Steinfeld和Eric Mabery进行)是表型的,显然有其自身的挑战,我们利用携带带有荧光素酶报道基因的核心时钟蛋白的细胞系。第一个挑战是该分析需要运行4-5天,以便监测在较长时间范围内发生的3d捕鱼达人节律变化。尽管使用大量化合物的HTS并不是没有问题,但我们最初使用的化合物种类较少,可进行高含量检测。这些测定使我们能够监控3d捕鱼达人节律的周期,相位和幅度,因此我们需要利用一些专有软件来捕获和处理所有数据,然后再将其上传到CDD Vault。到达那里后,我们便可以分析小分子调节剂的表型并寻找趋势。

一旦我们确定了具有我们预测将对疾病治疗有用的表型的化合物(例如,衰老的振幅增强剂–随着年龄的增长,3d捕鱼达人节律会减弱),那么我们就可以利用表型分析进行药物化学研究和 SAR。这并不总是那么简单,但是我们的Cryptochrome调节剂项目(在代谢疾病中,从命中到动物POC中采用了新的3d捕鱼达人节律性化合物)展示了Reset如何减少这种情况。同时,体外生物学小组进行目标去卷积,这是与通过表型进行化学疗法相关的另一挑战。

一旦我们知道了目标,显然我们就必须进行将目标与疾病联系起来的研究。目标是3d捕鱼达人节律,因此我们知道它的表达会在24小时内变化,因此我们需要进行研究(由Kerryn McCluskie,Travis Renner和Erik Willis进行),以研究疗效对时间的依赖性(时间药理学)。我们还会查看化合物代谢的时间依赖性以及正在测量的终点的时间依赖性(例如 OGTT治疗2型糖尿病)。在维恩图的三个部分相交期间,最困难的部分是将这三部分信息放在一起。

以上所有操作都是在细胞,组织或啮齿动物中进行的,因此我们需要将其映射到我们对人类(我们的最终患者)的3d捕鱼达人节律了解的知识中,并相应地调整科学理论。

Reset Therapeutics利用过去的两年来建立了科学基础,使我们能够克服上述所有挑战,并将其归结为易于管理,工业化和可重现的关键路径。这个平台是产生我们所有项目的引擎,这些项目可以解决多种3d捕鱼达人节律失调的疾病(例如心血管疾病,新陈代谢,癌症和中枢神经系统疾病)。

您对SAB有一些出色的想法。重置如何有效地发挥最大作用?

重设SAB上的每个人都在2008年的原始智库中。重设利用了他们所有实验室的技术和科学,因此自成立以来我们一直与他们保持联系,以便建立在我们自己的实验室中进行科学研究,并将其产业化。我们已将多个Reset员工派到他们的实验室进行科学讨论,并接触了探索分子钟与各种疾病病理之间的联系的前沿技术。每年我们有两次SAB会议,这是他们利用其公共专业知识的又一次机会,并且我们也经常与电子邮件联系以提供更新。与希望进入3d捕鱼达人节律药物发现领域的其他任何人相比,该团队不仅是书面上的名字,而且是Reset架构的一部分,并且绝对是我们科学优势的一部分。

您的代谢程序针对肝脏中的隐色色素以及下丘脑中的发作性睡病食欲素受体。这些都与3d捕鱼达人节律有关,但在治疗上有很大不同。您如何管理两个截然不同但相似的治疗领域?

来自辉瑞公司并具有多年代谢病专业知识的Cry项目对我的3d捕鱼达人节律进行外周调节。 Orexin发作性睡病项目是我无法接受的项目,因此,当我于2010年首次加入Reset时,我花了很多时间将自己沉浸在CNS药物发现领域。作为一家公司,我们所有人都必须拥有一个表型药物发现心态,这意味着我们必须为通过任何区室(肝脏,CNS等)起作用,调节任何疾病的生理终点的任何靶标或未知靶标做好准备。我不再是从事代谢疾病研究的基于靶点的药物化学家,而是从事与疾病无关的3d捕鱼达人节律调节器的表型药物发现科学家。这是我职业生涯中激动人心,富有挑战性和巨大回报的部分,我很乐意与Reset团队合作,为这一新颖的科学领域中的药物发现创造新的途径。

 

什么是Reset Therapeutics的最终目标?我在考虑适度的短期目标和长期目标BHAG(大毛病大胆目标)吗?

我们最初的目标是接纳创始人’/SAB members’技术并将其产业化。我们意识到并非所有学术科学都可以在工业环境中重现,因此这是一个重要的初始目标。之后,我们真的必须获得概念证明(POC),即3d捕鱼达人节律平台可以产生小分子修饰剂,以治疗临床前动物模型中的疾病。在13年第4季度,我们设法在4种不同的啮齿动物模型中利用了隐色调节剂来改善2型糖尿病的症状。同时,我们的一位创始人还发表了关于隐色色素与糖皮质激素受体之间的联系的文章,因此我们也很高兴最近在库欣综合症(一种医疗需求未得到满足的孤儿疾病)的动物模型中获得POC。

展望未来,我们希望利用该平台针对新的3d捕鱼达人节律目标产生多种小分子节奏调节剂(类似于 附酶 在其表观遗传平台上执行)。随着涉及各种疾病中的时钟靶点和节律失调的文献不断增加,我们的长期目标是能够通过平台“达到最佳状态”,并将多种3d捕鱼达人节律疗法引入临床。

我认为我们的BHAG目标是寻找多个合作伙伴,以便在外围和中央3d捕鱼达人节律机制上开展工作。一长串的疾病与3d捕鱼达人节律不同步(相互关系)有关,我们很乐意发现能使体内3d捕鱼达人节律“正常化”的小分子化合物,以使它们重新恢复正常。这种疗法应被证明对多种疾病具有最大的疗效,且副作用最小。

您实现这些目标的计划是什么?CDD Vault如何配合?

为了实现上述目标,我们确实需要组建体外生物学小组,以便能够并行分解多个表型化合物的靶标。一旦靶标被解卷积,该小组还将产生将小分子表型联系起来并靶向目标疾病各个方面的主要和次要测定,尤其是因为这涉及与疾病相关的节律不规则。这显然是时间和劳动密集型的。

CDD库符合我们的计​​划,成为Reset的关键中央数据中心。每个表型化合物都有可能进入自己的项目。使用CDD将所有这些数据分为不同的区域并为相关各方提供不同的特权,这对于有效执行这些项目至关重要。

您如何使用CDD Vault?又为什么呢

除了前面提到的内容外,我们将CDD Vault用于BPN项目的方式是CDD优势的最好例证。 Orexin发作性睡病项目由NIH BPN资助,涉及多个在地理上不同的人共同开展这项科学。重置执行所有体外和体内生物学实验,AMRI执行所有化学反应,体外ADME和Southern Research / SRI执行所有体内PK。此外,您还拥有NIH员工和NIH顾问,所有这些小组都位于美国各地。拥有一个供多个人上传,共享和讨论数据的保管库至关重要! CDD与Sharepoint结合使用,可使设计团队每两周分析一次数据,共享想法并做出清晰的决定,这是综合,筛选和设计周期的合理时间范围。手动更新Excel电子表格并通过电子邮件发送的日子已经一去不复返了… thankfully!

您喜欢CDD的什么方面?什么 ’一直很好,将来有什么会变得更好?

CDD与其软件一样协作!我经常被要求提供反馈和潜在的新功能(短期和长期)。我喜欢观看的能力 剂量反应曲线 在SAR表中。我喜欢能够隔离项目并与不同方共享不同项目的数据的能力。我喜欢用户友好性和可定制性,这意味着科学家可以花时间在科学上,而不用上传/整理数据。我喜欢这样一个事实,即定期进行多个更新,而不必等待很长时间才能进行这些大更新。巴里(Barry),凯兰(Kellan),西尔维亚(Sylvia)和安娜(Anna)都是面对客户的巨大员工,他们不断解决问题并以专业高效的方式提供解决方案。他们了解我们的业务,并了解到时间对于我们至关重要,能够为迫切需要帮助的患者提供新颖的疗法。我知道很多CDD员工的名字都不知道,但我对软件的评价很高,因此能认出他们。

保持出色的工作!

我有几件事’d希望以后再添加到CDD保险柜中:

  • 能够生成用户定义的公式,以便能够生成用于选择性,LipE等的列。
  • 能够查看除SAR表以外的其他格式的数据,因此我可以执行CDD Vault中当前需要多种不同软件的所有操作。
  • 生成虚拟化合物,并在SAR表中查看真实化合物旁边的内容。

 

你最难忘的互动是什么’有另一个杰出的科学家吗?又为什么呢

与杰出的科学家们进行了许多令人难忘的互动,但我一直发现最有意义的互动是在团队环境中进行的,而我是高效率团队的一员。他们往往是一支规模不大,规模不小的团队,由思想开放,积极进取和协作的人组成。每个人互相喂养,互相取长补短,并产生快速发展的高质量科学。

谈论您职业生涯中科学中的“啊哈”时刻?

在辉瑞公司的项目上我花了一些“啊哈”的时间,但我认为最大的一件事是加入Reset之后。了解了3d捕鱼达人节律及其对基于靶标药物发现的影响后,我回顾了自己的大型制药事业,并希望在以下情况下考虑到3d捕鱼达人节律: (ii)服用我的化合物(时间药理学); (iii)我的目标在24小时内是否有差异表达,以及是否以3d捕鱼达人节律的方式影响了其他下游目标。

在您自己的研究之外(它可以是竞争对手或无关的小组),什么是最有趣的发展或研究您’最近看过(理想情况下,研究者社区会广泛关注的东西)?

坚持进行重置感兴趣的事情,我认为对我们来说有两个重要方面:

(i)疫苗安全监视系统有效地检测了接受AS03辅助A(H1N1)大流行疫苗(Pandemrix)的受试者中发作性睡病的患病率。关于用野生A(H1N1)大流行性流感病毒感染的未接种疫苗的发作性睡病病例增加的报道表明,病毒抗原在疾病发展中具有一定作用。这是不幸的不良事件,影响了欧洲的许多人,并增加了这种使人衰弱的疾病的流行。

(ii)3d捕鱼达人节律时钟在行为,生理和新陈代谢的内部周期中保持周期性。在哺乳动物中,代谢系统的3d捕鱼达人节律整合可优化整个明/暗周期的能量收集和利用。最近,时钟基因的破坏与睡眠障碍和心脏代谢疾病的发展有关。相反,异常的营养信号传导会影响行为的3d捕鱼达人节律。在过去的5年中,该领域的文献激增,以至于我们再也无法忽略药物发现中节奏与疾病之间的联系。有关最新评论,请参阅:Gamble,K. L. 等。暴击生物化学牧师。大声笑生物学 2013, 48, 317.


该博客由CDD Vault社区的成员创作。 CDD库是托管的 药物发现信息学 安全管理私人和外部生化数据的平台。它提供了核心功能,包括 化学注册, 结构活动关系, 化学品库存电子实验室笔记本 能力!

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