鉴于埃博拉病毒爆发,加速了药物发现的前景

2015年2月3日

像世界各地的许多人一样,我们一直在观察埃博拉病毒在西非的毁灭性影响。卫生组织和医务工作者的重大贡献给我们留下了深刻的印象,这些服务为患者带来了巨大的个人风险,并使疾病得到了一定程度的控制。特别是在危机期间,无缝有效的协作至关重要。协作可以促进当前知识的交流并协调未来的行动–无论是用于毒品用途还是 从头 药物发现。我们想知道,我们这些从事药物发现的人如何能以某种方式做出贡献? 我们发现了有关分子对埃博拉病毒具有一定活性的大量有趣的公开结果,包括许多FDA批准的药物,并公开提供给他们 数据集CDD库 对于科学界。 (请参阅参考资料 马德里等。 and 约翰森等

氯喹

FDA批准的体外抗埃博拉病毒活性

最近 药效团 提出了基于这些化合物的化合物以紧密匹配埃博拉病毒蛋白35(VP35)配体的药效团。后续对接研究表明,这些化合物可能与该受体提供有利的抑制性相互作用。 VP35是RNA聚合酶转录复合物中的辅助因子,可通过阻断干扰素调节因子3的激活来帮助病毒逃避免疫反应,这是诱导干扰素α和β所必需的。因此,阻断VP35可以增强宿主对埃博拉病毒的免疫反应。

另一个 最近的研究 已强调了三种临床认可的通道阻滞剂抑制埃博拉病毒细胞进入的能力。这些药物:胺碘酮,决奈达隆和维拉帕米被给予 体外 在人类达到的浓度,并且对许多丝状病毒有效。作者假设这些药物可能通过破坏晚期内体加工或破坏病毒进入所需的钙信号传导发挥作用。

胺碘酮

分子显示可抑制埃博拉病毒进入

这些化合物均未设计为靶向埃博拉病毒。阿莫地喹和氯喹是抗疟药。克罗米芬和托瑞米芬是雌激素受体调节剂。胺碘酮,决奈达隆和维拉帕米是抗心律失常药。但是,它们都具有口服生物利用度,并且对人类安全。因此,在未经批准的治疗的情况下,这些药物可能是预防与埃博拉病毒相关的大量传播和死亡的快速可行的选择。

另一种药物,favipiravir,正在美国进行流感的3期临床试验,并在日本获得批准,已显示出对付埃博拉病毒有希望的疗效。 老鼠。据认为,Faviparavir可通过选择性抑制病毒依赖于RNA的RNA聚合酶来发挥作用,并显示出对多种病毒的活性。此后,至少一名康复的埃博拉患者接受了favipiravir的治疗,日本已提议将其提供给世界卫生组织。

法维拉韦

依帕韦拉韦对小鼠埃博拉病毒有效

除了这些FDA批准的药物和临床试验中的药物以外,还有许多其他化合物已在体外或体内显示出活性。尽管尚未准备好供人类使用,但它们可能会提出一个有吸引力的起点,以便在药物发现工作中加以完善。一位经验丰富的药物化学家最近对这些化合物进行了评估,以鉴定可能存在问题的部分,并且现已将该55种化合物的数据集与已报告的埃博拉病毒数据公开提供 这里。当然,诸如CDD Vault之类的协作工具可以用来存储埃博拉病毒的小分子数据,其方式与催化其他被忽视的和商业化的药物发现合作中的进展一样。

除这些FDA批准的药物3-Deazaneplanocina A和3-Deazaaristeromycin以外,这是在感染细胞中产生干扰素所需的细胞酶s-腺苷同型半胱氨酸水解酶的强效抑制剂,已显示出对埃博拉病毒的有效活性。这些化合物也具有有效的抗癌活性,但尚未进入临床试验。尽管尚未准备好供人类使用,但它们可能会提出一个有吸引力的起点,以便在药物发现工作中加以完善。

3Deaza

具有抗埃博拉病毒活性的寡核苷酸类似物

致力于改善人类健康的数量和质量是一项非常荣幸。我们还需要谦虚地意识到何时进行社会,政治和经济调整可以提供尽可能多的科学知识。的 盖茨基金会 and 其他 强调了 医疗基础设施。这次暴发有很多教训,其中一些与药物发现有关,另一些与 需要的基础设施 提高对下一个风险的反应率。